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PTCOG2020线上会议:FLASH治疗的放射生物学效应

2020/11/17 作者:质子中国

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PTCOG2020线上会议期间,英国曼彻斯特大学及中国医学科学院名誉教授、维也纳国际原子能机构应用放射生物学和放疗科主任、牛津大学丘吉尔医院放射生物学理学硕士课程主任Jolyon Hendry做了题为《FLASH治疗:正常组织、肿瘤、剂量分割》的演讲,介绍了FLASH的放射生物学效应。

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FLASH效应


Jolyon Hendry教授表示,FLASH效应是指采取超高剂量率以实现对正常组织的保护,其主要的机制在于氧耗竭(oxygen depletion)。目前FLASH(40~150+ Gy/s)治疗相关的文献日益增多,了解FLASH的放射生物学及相关知识将对FLASH的研究与应用大有裨益。


随后,Jolyon Hendry教授分享了FLASH效应早期研究没有进展的原因:

有学者认为,在正常全氧细胞中,消耗所有氧气所需的总剂量太高;

仅在轻度缺氧细胞中发现体外诱导的抵抗(induced resistance in vitro),这意味着对肿瘤控制有潜在负面影响;

FLASH治疗要求的超高瞬时剂量率不易获得;

所有研究都集中于减低严重缺氧肿瘤细胞的高抵抗性和剂量超分割对保护迟发性毒性反应的益处;

2014年,法国居里研究所的Favaudon等人将FLASH效应做了综述。


Favaudon等人还首次进行了FLASH治疗肿瘤的动物试验,在此之前的FLASH试验仅针对正常组织。研究发现,FLASH治疗可能会彻底消除肺部肿瘤,并减少早期和迟发性组织反应(tissue reactions)的发生和严重程度。

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FLASH治疗与常规放疗诱导肺纤维化的差异。图示为肺纤维化的时间和剂量依赖性。 


2019年,法国居里研究所Charles Fouillade等人针对小鼠肺部做的的一项研究表明,FLASH的其它生物学效应包括:

最大限度地减少促炎基因的诱导;

易于组织照射损伤后恢复;

减少持久性DNA损伤的数量;

减少放疗诱导的细胞衰老;

减少肺纤维化。

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FLASH效应使各种正常组织(如皮肤、肠道、肺、脑)对超过阈值剂量的单脉冲照射的放射抵抗性增加2倍或更多。有证据指出,放疗引起的严重缺氧是由低生理水平的短暂性缺氧所致。


下图显示了在体内以每秒50(1μs)脉冲的速度进行FLASH递送的效应。ND50表示照射6周后使50%的鼠尾发生坏死的剂量。圆圈中的数字表示照射鼠尾的温度,FLASH效应逐渐丧失可能是由于血流的改善以及组织中较高的氧分压所致;方形中的数字表示相同的脉冲内剂量率情况下的每秒(1μs)脉冲数,表明随着总剂量递送的迁延,FLASH效应逐渐丧失。

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2019年瑞士洛桑大学的一项研究表明,与采用常规剂量率的放疗相比,经FLASH治疗的小鼠未出现放疗诱导的学习和记忆缺陷;治疗6个月后,FLASH治疗的小鼠未出现诱发焦虑和抑郁的特征性行为,也未出现记忆消退。若在治疗前增加脑组织的氧分压,则FLASH的对神经认知的保护益处消失,表明轻度缺氧可诱导FLASH的保护效应。 Jolyon Hendry教授表示,这是理解FLASH作用的基础,但经常被忽略。

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斯坦福大学的研究人员探讨了FLASH降低正常组织毒性反应的机制。研究认为,FLASH的放射保护效应是由于保护了低氧干细胞龛,研究发现:

随着照射脉冲持续时间从<1 s增加到10 s,FLASH效应应逐渐消失;

递送相同照射剂量的条件下,将剂量分割成一系列脉冲要比相同持续时间的单个连续脉冲更有效;

毛细血管氧分压的变化(增加或减少)可降低FLASH效应。


FLASH治疗


将人体肿瘤异种移植到小鼠体内发现,与常规放疗相比,FLASH治疗可延缓肿瘤增长。

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2019年,瑞士洛桑大学医院为一例皮肤淋巴瘤患者实施了FLASH治疗。结果表明,FLASH治疗具有理想的疗效,并可保护正常皮肤,这也是全球首例人体FLASH治疗。详情请见往期报道《首例人体治疗:皮肤淋巴瘤患者的FLASH治疗》


结论


最后,Jolyon Hendry教授总结道,在体外和体内,随着剂量增加,FLASH效应是双相(biphasic)的。新的体内研究数据显示,FLASH对放疗后的迟发性组织反应有影响,仍需要进一步研究。另外,需要建立最佳的FLASH剂量-递送参数值,包括脉冲内和平均剂量率以及总暴露时间。


Jolyon Hendry教授建议未来使用FLASH进行鼠类肿瘤控制概率的研究时,最好随访1年左右,如此可覆盖存活和缓慢发展的肿瘤干细胞的晚期复发。剂量分割FLASH排期模型(dose-fractionation FLASH scheduel modelling)应将阈值剂量以及伴随FLASH效应的剂量反应斜率的变化纳入考虑。最后,Jolyon Hendry教授表示,目前已开展了一些质子FLASH实验,可以在低氧分压的情况下使用正常组织和细胞进行其它质子FLASH实验,可能会观察到明显的FLASH效应。

质子专区介绍:
相比传统放疗,质子治疗作为“精准治疗”的新一代代表,利用质子射线所具有的独特物理特性,以极快的速度、很小的放射剂量进入人体,迅速到达肿瘤组织并释放全部剂量,而肿瘤后方和侧方的正常组织及器官受到的照射剂量几乎为零,从而实现以最大的照射剂量杀伤肿瘤组织的同时又最大限度地避免了周围组织及器官的损伤,实现更加精确的“精准治疗”。
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质子放疗

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