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为什么明明是同一种癌症,治疗效果却大不相同?

2018年10月13日 作者:美中嘉和 洋葱课堂

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其他癌症

你有没有过这样的疑问。


为什么都是非小细胞肺癌,有些患者对于某类药物敏感有些患者却不。

为什么都是转移性乳腺癌,原发病灶和转移病灶的治疗效果却差异明显。

为什么有些癌症患者最初使用药物敏感,之后却会耐药。


癌症的治疗可以说是“千人千面”,必须针对患者的不同肿瘤、不同病情阶段以及不同并发症给予个性化的治疗方案。这也是癌症之所以难以治疗的重要原因。


半分钟读全文

世界上并没有两个相同的肿瘤,即使是原发肿瘤和转移肿瘤。

肿瘤细胞会根据处于身体的不同位置而发生变化,甚至同一肿瘤内的肿瘤细胞也可能微小甚至显著不同。

肿瘤内细胞之间的差异可能会对癌症的诊断和治疗产生重要影响。

并非肿瘤内的所有细胞都对大多数治疗方法具有同等的敏感性或者有效的靶向性。


什么是肿瘤异质性?

如果把肿瘤比喻为雪花,没有两片雪花是相同的,那么也就是说,世界上并没有两个相同的肿瘤,即使是原发肿瘤和转移肿瘤。这就是肿瘤异质性。

同种癌症治疗效果不同肿瘤异质性.jpg

肿瘤的异质性是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性以及预后等各方面产生差异。


肿瘤异质性不单单是指不同患者的肿瘤细胞存在不同。即使是同一位癌症患者,肿瘤细胞也会根据处于身体的不同位置而发生变化(肿瘤间异质性),甚至同一肿瘤内的肿瘤细胞也可能微小甚至显著不同(肿瘤内异质性)。


了解肿瘤异质性为什么这么重要?


了解肿瘤异质性可能是癌症科学的下一个重大任务,因为肿瘤内细胞之间的差异可能会对癌症的诊断和治疗产生重要影响。


肿瘤诊断的金标准是病理检查。确实,通过病理检查,我们可以清楚知道肿瘤的明确类型及疾病分期,便于更好地接受治疗。


病理检查通常依赖于针吸活组织检查,从肿瘤中提取小样本细胞用于分析。然而,如果面对高度异质性的肿瘤,活组织检查中的微小部分细胞无法代表整个肿瘤,这也就意味着可能遗漏了重要的疾病特征,潜在有效的治疗方法因此被忽视。当然,还有另外一种可能,活组织检查显示的是一种实际上并非在肿瘤中广泛存在的指标,那么就会造成错误的药物选择。

同种癌症治疗效果不同肿瘤异质性02.jpg


上图中:肿瘤内的细胞并不是像左侧机器中的白色球彼此相似;高度多样化的肿瘤细胞就如同右侧机器中的球,这意味着活组织检查可能只能捕获一小部分肿瘤细胞,不能代表整个肿瘤,就像右侧机器随机抽取出的球一样。


肿瘤异质性还可以至少部分解释“为什么最初对药物反应良好的一些患者最终会出现复发,而新出现的肿瘤通常不再对相同治疗产生反应”。


我们可以做一个假设,与肿瘤中仅存在10种肿瘤细胞相比,如果肿瘤中存在100种肿瘤细胞,出现耐药细胞的可能性就会变得很大。如果该耐药细胞继续增殖并生长,就有可能长成耐药性肿瘤。


肿瘤异质性如何对治疗产生影响?


癌症治疗的一个主要挑战,就是并非肿瘤内的所有细胞都对大多数治疗方法具有同等的敏感性或者有效的靶向性。而未被消除的癌细胞是癌症复发的关键驱动因素。在很大程度上,这是肿瘤异质性在“从中作祟”。


化疗及放疗等细胞毒性疗法一直被认为可以直接诱导耐药突变的出现,但肿瘤内的基因组异质性也能够使耐药突变预先存在,治疗后驱动肿瘤再生。


除去基因组异质性之外,表观遗传异质性也是癌细胞对于多种疗法差异敏感的关键驱动因素。这种表观遗传异质性通常可以增加药物转运蛋白的表达,提高DNA损伤修复能力以及对起到保护作用的周围“生态环境”进行募集等。


在这里,可能需要为大家解释一下什么叫“表观遗传”。实际上,表观遗传是与基因组遗传相对应的概念。表观遗传指的是在基因组信息不改变的情况下,基因的“临床表现”发生了变化。



发表在《Nature》上的一份研究也曾指出,在T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的小鼠模型中,研究人员发现即使是遗传上相同的肿瘤细胞,也可能因为处于不同的身体位置而有所不同。这就是因为细胞的生长和存活能力受到肿瘤微环境的影响。因此,取决于肿瘤所处周围环境的不同,药物治疗并不一定全部有效。

遗传介绍PTEN.jpg


写在最后


由于癌症的异质性,即使经过数十年的深入研究,许多肿瘤仍然难以控制。从某种程度上来讲,这令人生畏。


然而,随着人们对于癌症异质性的逐步了解以及越来越多先进技术的出现与普及,人们对于癌症这一庞大和复杂的疾病认识也会更加清晰。


总有一天,癌症的治疗将游刃有余。


参考文献

[1] Lytle N K, Barber A G, Reya T. Stem cell fate in cancer growth, progression and therapy resistance[J]. Nature Reviews Cancer, 2018: 1.

[2] Subbiah V, Kurzrock R. Challenging standard-of-care paradigms in the precision oncology era[J]. Trends in cancer, 2018.

[3] Marusyk A, Polyak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer, 2010, 1805(1): 105-117.

[4] Miething C, Scuoppo C, Bosbach B, et al. PTEN action in leukaemia dictated by the tissue microenvironment[J]. Nature, 2014, 510(7505): 402.

[5] 杨琪帆, 刘洋洋, 曾玉兰,等. 肿瘤异质性的机制、检测及临床意义[J]. 国际肿瘤学杂志, 2017(12).

[6] https://www.mskcc.org/blog/what-tumor-heterogeneity


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关键词

癌症和遗传

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