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原研、仿制的求“同”存“异”

2022年01月21日 作者:翳安医学部

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当你以“进口”、“国产”为关键词在网络上搜索时,会出现“殊途同问”的现象,从奶粉、零食、药品到汽车、家具、电器……每个领域都存在一个相同的疑问——进口的好,还是国产的好?


为了解答疑问,有人用拆解机器、分析成分、试吃等方式来“亲身”对照,吸引了很多眼球……


但抛开问题看本质,老百姓真正在意的也许并非是“进口”和“国产”的差异,而是更高的品质。


那么,国产和进口在品质上有怎样的不同呢?今天,小编就用与生命息息相关的癌症药品举例,从最重要的疗效和价格两方面,跟大家一起分析进口原研药和国产仿制药到底是怎么一回事?

转载-找药宝典-进口药和仿制药-对话.jpg

图片来源找药宝典


疗效:如出一辙还是小同大异


2016年,仿制药一致性评价的推行工作正式以纲领文件出台,要求仿制药与被仿的原研药必须做到质量与疗效的一致性,评价方法是通过生物等效性试验证实仿制药的疗效[1]。


如何判断仿制药是否具有合格的生物等效性?

生物等效性的判断标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数:药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)以及达峰时间(tmax)[1]。


根据国家药品监督管理局药品审评中心2018年的一致性评价培训指示,上述几个参数90%置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%~125%,即可被判定为生物等效[1]。


仿制药A的生物利用度是原研药C的80%,则A可通过一致性评价;

然而,有意思的是,仿制药A被认为与原研药C获得生物等效且通过一致性评价,但A与C之间实则存在20%的差异,这在临床上究竟会放大多少,仿制药的生物等效性是否意味着真的等效?值得我们深思。


下面,我们以原研仑伐替尼和仿制仑伐替尼为例,来看看进口原研药与国产仿制药之间的异同。


相同?不同?先看看pH值

pH值是仿制药生物等效性试验中非常重要的影响因素。在生物等效性试验中,需要测量仿制药与原研药在不同pH值介质中的溶出曲线的一致性,以作为评估药品生物等效的重要考量。

(溶出曲线是指药物溶出试验中,药物溶出量与时间的关系曲线,它将直接影响药品的生物利用度。)


为什么需要在不同pH值介质中测量?

原因很简单,不同年龄阶段、不同身体状况人群的pH值不同(这里的pH值特指胃酸中pH值)。胃酸正常的人,pH值较低;胃酸缺乏的人,pH值较高,这也是大部分老年人的胃酸环境。


正是因为存在这样的差异,仿制药在多种pH值介质中溶出曲线的测定和与原研药物溶出曲线的比对就极为重要,只有在不同介质中溶出曲线都达到一致,才是高标准的一致。


搞清楚了上述概念,我们来看看在不同pH值介质中仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线的一致性。


据公开数据显示,某企业1生产的仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线一致时溶出介质的pH值为4.5,即为年轻人的胃酸环境;而在肝癌患者密集的老年人中,pH值为6.8的溶出曲线数据并未公开,是否与原研仑伐替尼一致,尚无法确定。


某企业2生产的仑伐替尼仿制品在pH值为6.8的溶出介质中,溶出曲线与原研仑伐替尼并不一致,正如前文所述,溶出曲线将直接影响药品的生物利用度,换言之,在pH值为6.8的溶出介质中,也就是在老年人的胃酸环境中,无法通过溶出曲线得出该仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼生物利用度一致。


就上述的公开数据,我们不难发现仑伐替尼仿制品虽完成了一致性评价,但是否能够在多方面获得全方位的一致,还需要进一步的验证。


等效?同效?看临床数据

原研仑伐替尼肝癌适应症上市经历了13年之久(2005-2018年),从I期到III期临床研究,累计入组患者数近数千人。全球多中心III期临床研究(REFLECT研究)显示,在中国人群亚组中,仑伐替尼实现了肝癌治疗的历史性突破。仑伐替尼组的中位总生存期(mOS)达15.0月,中位无进展生存期(mPFS)达9.2月,客观缓解率(ORR)高达43.8%(mRECIST)[3]。


原研仑伐替尼自上市后,截至2021年12月,全球累积近20万肝癌患者,其中有近13万患者来自中国。来自真实世界研究的数据显示,原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期临床研究结果高度一致。


而仿制品因为缺少关键的临床研究数据,在真实世界中实际应用的数据也乏善可陈,疗效与安全性尚需时间来证明。


复制?模仿?看工艺

辅料和制剂工艺是原研药不会对外公开的部分。


原研仑伐替尼在研发过程中曾耗时两年半探寻出辅料碳酸钙最合适的配比和最合适的粒子直径,以达到最优的溶出率和稳定性,这一堪称完美的“黄金配比”,在关键制剂工艺资料不公开的情况下,仑伐替尼仿制品的确很难完全复制。更为重要的是,制剂工艺的差别也有可能导致疗效和安全性的差异[1]。


随着2016年一致性评价的出台以及国家监管力度的加强,仿制药的品质获得了显著提升。但要疗效与安全性达到与原研药完全一致,期待临床数据进一步的验证。


价格:物美价廉 or 货真价实


曾经,我们将“低价”视为仿制药的“优势”,为其与原研药的市场竞争中谋得一条出路。而今,随着国家政策的出台和医保的推进,原研药对于患者而言越发触手可及。


近日,多家仑伐替尼仿制品开售,价格在2100-2800元,与原研仑伐替尼的价格相差不大,医保报销之后价格差异更是微乎其微。综合临床数据和价格,原研仑伐替尼的确称得上货真价实,是更具性价比的选择。


“进口好还是国产好?”的话题热议了半个世纪,在物质文明发展飞速的今天,我们在乎的已并非进口、国产的身份,而是其背后蕴含的品质。换言之,我们更愿意为品质买单。


与此同时,中国医药市场“品质决定一切”而非“低价决定一切”的时代已经到来。如果药品的价格无明显优势,疗效上也尚未得到大规模临床研究的验证,那么货真价实才是更为明智的选择,特别对于治疗窗口期较短的肿瘤患者而言尤为重要。毕竟,生命没有试错机会。


我们有幸于生在一个有选择的好时代,我们期待有质量保证的基础上价格 “亲民”的越来越多的药品问世,更好的服务中国乃至全球的患者。



参考文献

[1] 申玲玲.对仿制药一致性评价政策的解读[J].医药导报. 2020(05):722-727.

[2] 谢沐风.具有区分力的溶出曲线.中国医药工业杂志.2014,45(7)

[3]《甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书》


作者 | 翳安医学部

来源 | 找药宝典


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关键词

国产药和进口药 原研药和仿制药

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