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国产PARP抑制剂氟唑帕利获批晚期卵巢癌二线治疗

2021年01月13日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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在我们文化中对待坏人就是要毫不留情。癌细胞就是这样一个令人讨厌的坏东西。人们发明了很多方法:比如手术、化疗药物、放疗射线进行治疗;但是这些办法对于癌症的控制差强人意。随着科技的发展还有更多新办法了药物:靶向药物,溶瘤病毒,免疫抑制剂,细胞疗法,ADC(耦联体药物)等等。在2020年12月刚刚获批的氟唑帕利属于PARP抑制剂,用于二线治疗晚期卵巢癌患者,这也是靶向药物的一种。但是这个抑制剂有什么特别之处呢?听过这次氟唑帕利的获批给您介绍下。

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肿瘤细胞是由正常细胞突变形成的。一般来说很多细胞在复制时都会出现突变,但是其中一些保持了快速大量复制的能力,这些就是肿瘤细胞。相比正常细胞肿瘤细胞的增殖速度更快,从另外一个角度看就是DNA(遗传物质)会不断发生破裂,肿瘤细胞也药保持比较稳定的复制,就需要不断修复,修复机制主要有两种方式:第一种是DNA单链修复途径;第二种是同源重组修复(HRR)途径来修复双链断裂。既然如此那么对付癌细胞的机会就来了——破坏这两个修复方法阻止癌细胞生长。


当DNA单链发生断裂,聚ADP核糖聚合酶(PARP)可弥合破口,将断裂的DNA末端链接在一起。PARP抑制剂通过捕获PARP阻断DNA损伤修复,导致DNA单链断裂不断积累和后续DNA双链损伤;HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路,其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2,如果BRCA基因出现突变导致BRCA1/2失去功能(约25%卵巢癌患者存在BRCA突变),可能导致同源重组缺陷(HRD),HRR通路的其他关键分子发生异常也可能导致同源重组缺陷,最终导致HRR通路无法修复DNA双链损伤。当PARP抑制剂用于BRCA1/2突变型、HRD阳性卵巢癌,PARP抑制剂本身可抑制DNA单链修复,而患者的同源重组缺陷使DNA双链修复无法实现,最终导致肿瘤细胞消亡,这就是 PARP抑制剂的“合成致死”机制。

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利用这样的原理,目前已经有了多个药物的研究、试验、生产、批准和销售。名气最大第一个获批的PARP抑制剂药物是奥拉帕尼(利普卓),随后获批的还有:鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑怕尼;处于临床试验阶段的还有:维利帕利Veliparib、Pamiparib等。


我国批准的氟唑帕利是国内自主研发的PARP抑制剂,并已经被中国药审中心纳入上市药物优先审评,猜测申报上市的适应症极有可能为复发性卵巢癌患者。是第一个上市的自主原研的PARP抑制剂。


氟唑帕利在2019年的ESMO会议上也发布了优异的试验结果:在BRCA1/2突变的铂敏感卵巢癌中疗效和安全性探索的多中心Ib期研究,ORR高达55.8%,且截至数据发布日期,尚未达到中位PFS和OS,这意味着有持续的生存优势。

目前III期FZPL-III-301-OC试验也已经结束,根据一位教授的介绍:研究的数据刚刚揭盲,具体数据还不能详细介绍。IDMC作为第三方机构对这项研究进行严密监测,发现试验设计非常完善,研究过程中执行了最严格的标准,研究结果的可信度也很高。这项III 期临床试验的过程非常顺利,研究结果进一步证实氟唑帕利的疗效与国外同类产品可媲美。

PARP抑制剂用于维持治疗的时间很长,需要持续2~3年,这不像化疗最多应用6~8个疗程,通常半年之内能结束。因此除了疗效,长期用药安全性也至关重要。从目前披露的安全性数据来看,氟唑帕利的副作用可控,无论血液学毒性还是非血液学毒性的数据都比较好,整个研究过程中没有出现严重的安全事件,所有患者的情况都很平稳。


Insight数据库显示,目前恒瑞的氟唑帕利还有10多项临床正在开展,适应症涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等。


未来随着更多的试验逐步完成,PARP抑制剂会为更多癌症患者提供治疗,而国产药物的研究试验成功,则会降低药物的价格。从近两年国内的医保谈判也可以看出,国产药厂的降价幅度往往更大一些。国内的患者获益更多。


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氟唑帕利 国产PARP抑制剂 卵巢癌靶向药物

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