对非小细胞肺癌EGFR-TKI药物耐药后的办法

我国非小细胞肺癌中具有EGFR突变的患者比例非常高，而EGFR突变主要针对18-21外显子上的突变，其中绝大部分患者都集中在第19外显子缺失和第21外显子的L858r突变。这类患者是可以使用一代的EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）药物进行治疗。很多患者逐步使用了一代药物以及后续治疗。后续的统计显示，患者在使用EGFR-TKI药物一段时间后，会出现病情进展（耐药）情况。对于医生和患者来说，遇到这样的情况该如何处理呢？根据最为常用的一代药物吉非替尼、厄洛替尼等和三代药物奥希替尼的情况分别介绍下。

对一代EGFR-TKI药物吉非替尼、厄洛替尼耐药后治疗方案

几乎所有初始EGFR-TKI治疗有效的患者之后都会出现疾病进展。尚不完全清楚这种获得性耐药的原因，但可能包括EGFR继发突变和MET基因扩增：

1. 二次突变最常发生于790位点上苏氨酸被蛋氨酸替换(T790M)。一线奥希替尼的使用，可能在很大程度上解决了T790M耐药问题。

2. 厄洛替尼或吉非替尼治疗期间出现疾病进展的患者中有5%-20%的EGFR-TKI耐药与MET癌基因的扩增相关。奥希替尼获得性耐药的患者中该比例可能高达30%。

3. 对肿瘤组织的分析发现，一些EGFR突变阳性NSCLC病例在组织学上转化为小细胞肺癌。

使用EGFR-TKI的同时应结合其他治疗策略，从而尽可能地延长生存期和维持生存质量。对于EGFR突变患者，若在EGFR-TKI治疗期间出现进展且检查发现有T790M突变(即790位点上的苏氨酸被蛋氨酸取代)，则采用奥希替尼治疗。此外还有rociletinib和HM61713等药物试验显示对T790m突变有效，但这两种药物尚未完成试验，仍未获得批准。

对于吉非替尼或厄洛替尼有获得性耐药的患者，不可逆EGFR-TKI阿法替尼可能也有部分活性。

对于无T790M突变的患者，或奥希替尼治疗时出现进展的患者，在出现进展时的下一步治疗通常是联合化疗加用或不加用免疫治疗。

回顾奥希替尼（9291）

奥希替尼获得美国FDA加速批准用于经其他EGFR抑制治疗疾病进展的T790M突变阳性NSCLC患者。该批准是基于一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示在这种情况下，奥希替尼治疗的缓解率为61%，中位PFS为10个月。随后的Ⅲ期试验纳入了419例经EGFR-TKI一线治疗疾病进展且T790M阳性的NSCLC患者，发现相比以培美曲塞和铂类为基础的联合化疗，奥希替尼改善了PFS(10.1个月 vs 4.4个月；进展或死亡HR为0.30，95%CI 0.23-0.41)和客观缓解率(71% vs 31%；客观缓解OR为5.4，95%CI 3.47-9.48)。

在144例有中枢神经系统CNS疾病的患者中，奥希替尼组患者中位PFS持续时间更长(8.5个月化疗组 vs 4.2个月；HR 0.32，95%CI 0.21-0.49)。初步结果显示，存在可检测疾病的患者中，奥希替尼治疗的CNS缓解率较高(40% vs 17%；OR 3.24，95%CI 1.33-8.81)，存在可检测或不可检测疾病的患者中，奥希替尼治疗的CNS PFS较长(11.7个月 vs 5.6个月；HR 0.32，95%CI 0.15-0.69)。

对三代EGFR-TKI药物奥希替尼耐药后的治疗方案

相关研究正在评估奥希替尼的耐药机制。一项研究纳入了因T790M-阳性、第一代/第二代EGFR TKI获得性耐药而接受奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者，结果显示奥希替尼的耐药机制为治疗出现进展时T790M丢失。

对于接受奥希替尼治疗(一线或非一线治疗)时疾病进展的患者，尚无FDA批准的靶向药物。尽管不是标准方法，但在某些情况下可对进展性病变部位进行活检，以确定是否存在另一种可作为治疗标靶的突变。若没有识别出可靶向的其他驱动突变，对于奥希替尼治疗时疾病进展的患者，建议给予以铂类为基础的化疗方案，与无EGFR突变且未进行过化疗的患者类似。

研究显示，对于非鳞状NSCLC，包括有驱动基因激活突变者，在贝伐珠单抗和基于铂类的双联化疗基础上加用PD-L1抗体阿替利珠单抗atezolizumab（T药），改善了PFS，并有改善OS的趋势。目前对于这类患者的试验结果不一，还有待进一步的结果。