肿瘤防治科普平台

ALK抑制剂药物治疗期间疾病进展后的治疗

2020年11月24日

所属类型

肺癌

随着肺癌靶点和靶向药物的研究不断深入,医生和科研人员发现不同基因突变所导致的患者治疗效果存在明显差异。其中ALK突变的患者,在使用ALK抑制剂后显示具有更好的治疗效果。但与驱动基因的靶向治疗相似,ALK抑制剂药物使用后仍会出现耐药问题,根据医生的报告,在临床中已经出现了越来越多的ALK抑制剂药物耐药——治疗期间疾病进展的患者。对于这些患者应该如何治疗呢?看看下面对于克唑替尼和阿来替尼耐药的指导。

肺癌04.jpg

使用ALK抑制剂药物克唑替尼耐药后

虽然克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者非常有效,但几乎所有患者都会对该药产生耐药性,通常是在治疗几年内出现。这些耐药主要包括三种情况:

ALK酪氨酸激酶结构域内获得了二次突变(L1196M、G1269A、1151、1152、1156、1174、1202、1203和1206残基。)其中1202-更容易突变,并会导致肿瘤对其二代ALK抑制剂耐药,包括塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼耐药

ALK融合基因扩增,这种改变可单独出现,或与二次耐药突变联合出现;

信号转导旁路的激活也可以介导克唑替尼耐药,包括EGFR、KIT和胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)通路异常。这类耐药需要考虑联合治疗。

一般使用克唑替尼后由于第一种情况产生的耐药或个人原因不能耐受该药,医学上推荐的第二代ALK抑制剂包括三种,分别是brigatinib这个药也有翻译布加替尼、塞瑞替尼或阿来替尼。根据目前的药物试验结果,倾向于选择阿来替尼,因为药物对于中枢神经系统CNS和全身有效性以及耐受性均良好。也就是说在应对脑转移和副作用这两个方面阿来替尼表现更好。非小细胞肺癌ALK突变的患者更容易发生中枢神经系统的转移(脑转移),阿来替尼的治疗效果更好一些;以及药物的副作用也比较小,患者出现副作用的比例低。


回顾:阿来替尼的III期试验数据

Ⅲ期ALUR试验纳入了107例曾使用含铂剂的双联化疗和克唑替尼的ALK阳性晚期非小细胞肺癌NSCLC患者,将其随机分为阿来替尼组或单药化疗组(培美曲塞或多西他赛)。阿来替尼组的中位PFS延长7.1个月,对照的化疗组1.6个月;HR 0.32,95%CI 0.17-0.59),≥3级的不良事件也更少(27% vs 41%)。阿来替尼针对中枢神经系统CNS效果也更好。

药物图片5.jpg

使用ALK抑制剂药物阿来替尼耐药

在使用第二代ALK抑制剂治疗期间获得ALK耐药突变的患者,其肿瘤可能仍为ALK依赖性;第二常见的ALK耐药是I1171突变。

劳拉替尼(试验代号3922)属于三代的ALK突变抑制剂药物,对已知的所有耐AKL抑制剂突变(包括G1202R)都有活性;而针对I1171突变的情况,三代的劳拉替尼以及二代布加替尼替尼和塞瑞替尼都可以考虑使用。

在阿来替尼耐药情况下的可选择的药物

来自临床前研究和病例报告的证据表明,劳拉替尼、布加替尼和塞瑞替尼还可克服V1180突变。


对于ALK抑制剂耐药后的其它治疗

化疗+免疫治疗

根据IMpower150试验,会采用化疗+免疫治疗。该试验显示,使用贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗的基础上加用阿特珠单抗改善了800例晚期NSCLC患者的PFS和OS。在出现EGFR突变或ALK易位的患者亚组(n=111)中,加用阿特珠单抗也延长了PFS(中位PFS 9.7个月 vs 6.1个月;HR 0.59,95%CI 0.37-0.94);该亚组的所有患者均在之前的靶向药物治疗期间出现进展。在这些患者中,加用阿特珠单抗也有延长OS的趋势(无法估计 vs 17.5个月;HR 0.54),但差异不具有统计学意义。总体研究人群中,加用阿特珠单抗组的严重不良事件发生率为25%,而单纯标准化疗组为19%。

1

关键词

010-59575756

| 关于我们 | 网站地图 | 问题反馈 |

联系电话:010-59575756

版权所有©美中嘉和®.保留所有权利,沪ICP备18018102号-1

沪公网安备 31010102004936号

关注微信公众号
关注微博