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KRAS G12C抑制剂MRTX849和AMG510试验数据公布,或许进入下一阶段

2020年10月30日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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其他癌症

自从确立了肿瘤与基因突变之间的关系后,医学上对于基因突变与癌症的研究就不断深入,确定了大量的癌基因和抑癌基因。其中就包括癌基因KRAS可以通过一种基质细胞的互换信号来调节肿瘤细胞的信号转导。从研究看,KRAS在非小细胞肺癌(17%)、胰腺癌(69%)、结肠癌(34%)、卵巢癌(7%)等癌症患者中都有发现。这也让KRAS突变成为受到关注的基因靶点。在较多的研究中针对KRAS G12C的抑制剂MRTX849和AMG51逐步领先,在今年的两个肿瘤学大会上,分别有研究者公布了这两个药物的最新数据。

药物图片2.jpg

Sotorasib(AMG510)针对非小细胞肺癌的CodeBreak100研究数据

Sotorasib(AMG510)的CodeBreak100研究是针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌治疗的一项研究。

本项研究纳入59例之前接受过标准治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者,中位年龄68岁,59.3%女性,89.8%有吸烟史,100%接受过化疗,89.8%接受过PD-1/PD-L1单抗,30.5%脑转移。

对于给药剂量随机分为四组,采用剂量爬坡的方式。34例960mg,6例720mg,16例360mg,3例180mg。给药次数全部都为每天一次。

试验显示Sotorasib在所有剂量均有肿瘤缩小病例。960mg(二期研究剂量)剂量组的总有效率35.3%,疾病控制率91.2%。所有患者的总有效率32.2%,疾病控制率88.1%,中位缓解持续时间10.9个月,中位无进展生存期为6.3个月。由于没有进入到对照试验阶段,只能说试验的数据比较理想。

注:如果对中位缓解时间等数据没有直观的理解,从患者角度可以参考EGFR靶向药物易瑞沙,一般患者的耐药时间也大约在10个月作用。

Sotorasib(AMG510)在不同的KRAS G12C突变丰度、PD-L1表达水平、TMB水平和不同的基因共突变均显示临床活性。

从报告中所例举的治疗看,Sotorasib(AMG510)对于脑转移患者也有效,但是并不算高。只有一位患者颅外病灶完全缓解,颅内病灶部分缓解,缓解持续时间13.6月。

Sotorasib(AMG510)在试验中最常见的相关不良事件为:

腹泻(所有级别25.4%,3级5.1%);谷丙转氨酶ALT升高(所有级别20.3%,3级10.2%,4级1.7%),谷草转氨酶AST升高(所有级别20.3%,3级5.1%);乏力(所有级别10.2%);恶心(所有级别10.2%);碱性磷酸酶升高(所有级别8.5%,3级3.4%);食欲减退(所有级别6.8%);呕吐(所有级别6.8%);腹胀(所有级别5.1%)和腹痛(所有级别5.1%)。

没有发现剂量限制毒性和治疗相关死亡事件,1例(1.7%)患者因不良反应终止治疗。总体上可以说安全性是有保证的,这也是给予该药物进行下一阶段临床试验的证明。

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Adagrasib(MRTX849)针对非小细胞肺癌的KRYSTAL-1研究数据

2020年国际分子靶标与癌症治疗学大会(EORTC-NCI-AACR)上报道了Adagrasib(MRTX849)治疗KRAS G12C突变NSCLC的KRYSTAL-1研究更新数据。

KRYSTAL-1研究共招募了79例之前接受过标准治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC患者,中位年龄65岁,57%女性,95%有吸烟史,96%非鳞,100%接受过化疗,92%接受过PD-1/PD-L1单抗。


Adagrasib (MRTX849)的给药剂量和方式

600mg每天二次,1b期和II期有51例患者可供评估,总有效率45%,疾病控制率96%。其中1b期阶段的14例患者的中位治疗持续时间8.2月,6例部分缓解患者中仍有5例在临床组内,3例的持续缓解时间已超过11月。

14例KRAS G12C和STK11共突变患者,总有效率65%。未发现KEAP1和TP53等其它共存突变对Adagrasib的临床疗效有影响。


最常见的治疗相关不良事件为恶心(所有级别54%,3-4级2%),腹泻(所有级别51%),呕吐(所有级别35%,3-4级2%),乏力(所有级别32%,3-4级6%),ALT升高(所有级别20%,3-4级6%),AST升高(所有级别17%,3-4级5%),血肌酐升高(所有级别15%),食欲减退(所有级别15%),QT周期延长(所有级别14%,3-4级3%)和贫血(所有级别13%,3-4级2%)。

30%患者发生3或4级治疗相关不良事件,4.5%患者因不良反应终止治疗,2例患者死于治疗相关不良事件(1例肺炎,1例心衰)。


与Sotorasib(AMG510)对照,虽然没有直接证据证明,但是药物的安全性方面Sotorasib更好一些。


如果KRAS的这连个药物能够继续进入到下一阶段的研究,并有更好的试验结果,未来几年也许就可以看到针对KRAS突变的靶向药物获批了。从癌症治疗看,靶向药物的出现明显提升了晚期患者的治疗效果和生存治疗,称为精准治疗的一部分,未来也有可能实现癌症患者像“慢病”一样的治疗。

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关键词

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