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“治愈癌症”更近一步!癌症免疫治疗新靶点被发现

2020年06月05日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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近些年来,针对T淋巴细胞开发的免疫检查点抑制剂为人类治愈癌症带来了希望。然而,这种类型的治疗手段对于大部分癌症患者来说,其实并没有很好的效果。PD-1及PD-L1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的有效率大约在20%左右,仍有80%左右的患者对治疗耐受。因此,需要寻找可以预测疗效的新的生物标记物。


其实,除了T淋巴细胞,髓系细胞在调控癌症免疫力方面也起着重要的作用。是否存在髓系细胞检查点可作为靶点用于治疗癌症是很多团队在研究的课题。


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华人科学家团队发现c-Rel是诱导骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)分化进而促进癌症发展的关键因子,可能成为新靶点。

当小鼠髓样细胞中的c-Rel基因被敲除时,肿瘤内的MDSC分化和功能受阻,从而导致抗肿瘤T细胞功能增强,显著抑制了癌细胞的生长。

c-Rel抑制剂可以抑制肿瘤细胞在小鼠上的生长,还可在体外人类细胞上阻断MDSC的生长,与PD-1抗体的联合治疗对肿瘤生长的影响要强于单独使用c-Rel抑制剂或PD-1抗体。


2020年5月18日,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的华人科学家陈有海(Youhai Chen)教授团队(共同第一作者为Ting Li和Xinyuan Li)在《自然·癌症》(Nature Cancer)杂志上发表文章,证实c-Rel是诱导骨髓来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSC)分化进而促进癌症发展的关键因子。靶向转录因子c-Rel可抑制肿瘤进展,并促进T细胞检查点阻断介导的抗肿瘤反应。

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c-Rel蛋白是NF-κB家族的一员,NF-κB家族是调节免疫系统发展的重要转录因子,一共有五个成员,分别为P50、P52、RelA (p65)、c-Rel及RelB。与其他家族成员不同,c-Rel蛋白主要在免疫系统中表达,但是c-Rel在肿瘤发展过程中对于免疫系统起着什么作用尚不清楚。陈有海教授实验室研究c-Rel已有近20年。在这项新研究中,他们首次证实,c-Rel在调节MDSCs调控的抗肿瘤反应方面具有关键作用。


MDSCs来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(immature myeloid cells,IMCs)。正常情况下,MDSCs是树突状细胞(dendritic cells,DCs)、巨噬细胞和粒细胞的前体,能迅速地分化为成熟的粒细胞、DCs 和巨噬细胞,并进入相应的器官、组织,发挥正常免疫功能。在健康个体中,它的数量很少。在肿瘤、感染、炎症、败血症、外科损伤等其它病理条件下,受细胞因子的作用,这些髓系来源的前体细胞成熟受阻,而停留在各个分化阶段,成为具有免疫抑制功能的MDSCs,数量显著增加。

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图1:c-Rel调节髓系细胞对抗肿瘤免疫反应的抑制


陈教授团队发现c-Rel是控制MDSCs分化的关键因子。作为转录因子,c-Rel通过直接调控Cebpb(即CCAAT增强子结合蛋白β,是CCAAT增强子结合蛋白家族的一员。该家族是碱性亮氨酸拉链大家族的一个亚家族, 在细胞分化、能量代谢、生长发育等多个进程中发挥作用)的表达正向调节MDSCs分化。当小鼠髓样细胞中的c-Rel基因被敲除时,肿瘤内的MDSC分化和功能受阻,从而导致抗肿瘤T细胞功能增强,显著抑制了癌细胞的生长。

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图2:全局和髓样Rel基因缺失可阻止小鼠肿瘤生长并降低MDSCs


研究人员还开发了全新的c-Rel抑制剂(命名为R96A),并测试了其在小鼠体内对肿瘤生长的影响。如同c-Rel基因敲除的结果一样,R96A可以大幅度抑制肿瘤细胞在小鼠上的生长。


更重要的是,R96A还阻断了MDSCs对T细胞的免疫抑制作用。由于T细胞检查点抑制剂通过一种不同于髓系细胞检查点抑制剂的机制来阻止T细胞耗竭,从而抑制肿瘤生长,研究人员进一步测试了R96A和PD-1抗体的联合治疗的效果。结果显示,R96A+PD-1抗体的联合治疗对肿瘤生长的影响要强于单独使用R96A或PD-1抗体。

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图3:c-Rel抑制剂阻断肿瘤生长和MDSC发育,且增强抗PD-1疗效


研究小组还利用人类细胞进行体外实验,证实其开发的c-Rel抑制剂可在体外阻断MDSCs的生长,表明这类疗法可能对人类癌症有效。

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图4:c-Rel抑制剂阻断人类MDSCs


洋葱总结


这项研究首次证明,c-Rel是一种能够被靶向以用于治疗癌症的髓系细胞检查点。在肿瘤发展过程中,c-Rel通过诱导MDSC细胞分化,阻滞了T细胞的抗肿瘤免疫功能。通过人类细胞和小鼠模型中的研究证实,抑制髓系细胞中的c-Rel分子均能够阻断免疫抑制性细胞的产生,并显著缩小肿瘤。这可能代表了一种新的免疫治疗策略。c-Rel可作为癌症免疫治疗的一个新的检查点,针对c-Rel开发的抑制剂有望成为全新的一类靶向MDSC的免疫检查点抑制剂。


陈有海教授说:“c-Rel通常被认为是免疫反应的促进剂,而不是抑制剂。这就是为什么这个发现令人惊讶。我们得出了两个重要结论:第一,从概念上讲,我们发现了癌症发展的一个新途径,这是以前未知的;第二,我们证明了靶向这一途径的新药抑制剂即使不比第一代检查点阻断剂更好,也能发挥同样的作用。”


这个新的发现,有望进一步推动免疫治疗领域的发展,也为那些对T细胞免疫疗法无效的癌症患者带来了新的希望。下一步陈教授团队将评估c-Rel抑制剂的安全性,为开展临床试验做准备。


参考文献

[1]Ting Li, Xinyuan Li, et al.c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer Immunotherapy. Nature cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-020-0061-3.

[2]https://m.medsci.cn/article/show_article.doid=4a1819492620

[3]https://baijiahao.baidu.com/sid=1667709959506064982&wfr=spider&for=pc


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关键词

免疫细胞 免疫通路 R96A

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