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2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 免疫篇

2020年06月04日 作者:俞舜仁

所属类型

肺癌

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2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展之靶向篇在昨日发文中有了系统的介绍,小编也觉得知识点太丰富了。今天继续和大家介绍免疫篇,一起来学习吧。

       接上篇《2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 靶向篇


5. EGFR/ALK阴性一线治疗:双免疫秀飞大会全场,FDA适应证相继获批

5.1 CheckMate227长期随访数据公布:双免疫治疗让1/3晚期患者活过了3年(摘要号9500)

5.2 CheckMate9LA:纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗新方案进军一线(摘要号9501)

5.3 度伐利尤单抗+Tremelimumab±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC(摘要号9502)

5.4 阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂,取得ORR和PFS获益(摘要号9503)

5.5 晚期NSCLC一线免疫争夺赛,谁更优秀?(Lung Cancer Highlights)


6. 免疫治疗耐药处理有了新方案

6.1 尼达尼布+多西他赛治疗ICI(免疫检查点抑制剂)耐药,ORR达50%(摘要号9604)

6.2 卡博替尼+阿替利珠单抗治疗ICI耐药,DCR达83%(摘要号9601)


免疫篇


五、EGFR/ALK阴性一线治疗:双免疫秀飞大会全场,FDA适应证相继获批


在一线治疗中,这两三年来免疫联合化疗的方案正逐渐取代单纯化疗的治疗地位。但是,免疫联合化疗虽然提高了疗效,不良反应也会随之叠加。近日,FDA接连获批了纳武利尤单抗+伊匹木单抗(ipilimumab)联合或不联合2周期化疗的一线适应证,为晚期NSCLC迎来了双免疫全新方案。今年ASCO大会更是公布了多项PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的研究,相信双免疫热潮即将兴起。 


1、CheckMate227长期随访数据公布:双免疫治疗让1/3晚期患者活过了3年

CheckMate227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期研究。既往数据显示,无论是PDL1阳性(≥1%)或阴性(<1%),纳武利尤单抗3mg/kg(q2w)+低剂量伊匹木单抗1mg/kg(q6w)的一线治疗OS都优于传统化疗。此次ASCO更新3年数据。该研究按照PD-L1表达阴性或阳性分为Part 1a和Part 1b。截至2020年2月28日,中位随访时间为43.1个月。

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图32  CheckMate227的研究设计图


PD-L1≥1%患者持续从双免疫治疗中得到OS获益(HR=0.79,95%CI 0.67-0.93),3年生存率为33%(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)、29%(纳武利尤单抗)和22%(化疗),也意味着三分之一患者用双免疫活过了3年,相比下化疗组只有五分之一。PD-L1≥1%患者在3年时,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组有18%的患者仍然未出现疾病进展,纳武利尤单抗组的3年PFS率为12%,化疗组为4%。双免疫将PFS率提高了超过3倍!


达到肿瘤缓解的患者中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组有38%在3年时未出现进展,纳武利尤单抗组为32%,而化疗组只有4%。

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图33  CheckMate227中PD-L1阳性患者的OS结果


PD-L1<1%患者中,双免疫的OS也持续获益(HR=0.64,95%CI 0.51-0.81),3年生存率为34%(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)、20%(纳武利尤单抗+化疗)和15%(化疗);13%、8%和2%的患者达到持续的3年PFS;分别有34%、15%和0%的肿瘤缓解患者在3年时未出现疾病进展。

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图34  CheckMate227中PD-L1阴性患者的OS结果


PD-L1≥1%的患者,在6个月时若达到完全缓解(CR)/部分缓解(PR),纳武利尤单抗+伊匹木单抗组有更长的OS(1年、2年和3年生存率如下表),双免疫的3年生存率可以达到70%之高!

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图35  CheckMate227中达到缓解人群的OS结果


可以看到,无论PDL1是否阳性,双免疫的长期生存情况相似,且获益都优于化疗。长期来看,更多达到缓解的患者用双免疫可以长时间不出现肿瘤进展。 


2、CheckMate9LA:纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗新方案进军一线

该组合也在近期获得了FDA批准NSCLC一线治疗适应证。CheckMate9LA III期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者,一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗 vs 常规4周期化疗治疗。

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图36  CheckMate9LA的研究设计图


结果显示,免疫联合组的中位OS显著优于化疗组(15.6个月 vs 10.9个月,HR 0.66)。免疫联合组和化疗组的1年生存率分别为63% vs 47%。OS的获益无视患者的PD-L1表达(PD-L1阳性 的HR 0.64,PD-L1阴性的HR 0.62),非鳞与鳞癌的HR分别为0.69和0.62。

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图37  CheckMate9LA的OS结果


免疫联合组展现了显著性的PFS获益,两组中位PFS分别为6.7个月 vs 5.8个月(HR 0.68),1年PFS率几乎翻倍(33% vs 18%)。

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图38  CheckMate9LA的PFS结果


免疫联合组也提高了ORR,与化疗相比为38% vs 25%,中位DOR为11.3个月 vs 5.6个月,1年DOR率为49% vs 24%。安全性方面,免疫联合组的3-4级治疗相关AE发生率为47%,化疗组为38%。

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图39  CheckMate9LA的ORR和DOR结果


3、度伐利尤单抗+Tremelimumab±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC

PD-L1单抗度伐利尤单抗与CTLA-4单抗Tremelimumab是另一研究火热双免疫组搭档。CCTG BR.34研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者一线使用双免疫联合或不联合4周期化疗。

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图40  CCTG BR.34的研究设计图


结果显示,双免疫联合化疗与不联合化疗相比,生存并无显著性差异,两组的中位OS为16.6个月 vs 14.1个月(P=0.46)。

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图40  CCTG BR.34研究的OS结果


不过,在PFS方面,免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组,为7.7个月 vs 3.2个月(HR 0.67,P=0.0035)。根据iRECIST评估,免疫+化疗组的ORR为27.7% vs 14.1%(P=0.003),RECIST v1.1评估的ORR为23.6% vs 14.1%(P=0.033)。 

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图41  CCTG BR.34研究的PFS结果


4、阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂,取得ORR和PFS获益(双T疗法)

Tiragolumab为抗TIGIT单克隆抗体,是新型免疫检查点抑制剂。TIGIT可抑制T细胞和NK(自然杀伤)细胞的抗癌功能,因此通过阻断TIGIT通路或许可以更好地激活免疫细胞抗癌。

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图42  TIGIT通路的介绍


在CITYSCAPE这项II期随机双盲研究纳入了EGFR/ALK阴性PD-L1阳性(TPS≥1%)的晚期NSCLC患者,一线使用Tiragolumab+PD-L1单抗阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗进行治疗。这项双免疫治疗的试验共纳入137患者。

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图43  CITYSCAPE研究的设计图


结果显示,免疫联合组显著提高了ORR(37% vs 21%),PD-L1高表达(TPS≥50%)人群的ORR甚至达到了66%(阿替利珠单抗单药为24%)。免疫联合组也显著延长了中位PFS(5.55个月 vs 3.88个月,HR 0.58)。

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图44  CITYSCAPE研究的ORR结果


最令人满意的是,TIGIT抑制剂的联合使用并没有明显增加AE,联合组与单药组的3-5级AE发生率为48% vs 44%,5级AE发生率为48%与44%。


晚期NSCLC一线免疫争夺赛,谁更优秀?


目前,EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的一线治疗,根据FDA已经获批适应证的方案可以分为:


①PD-L1表达阳性及高表达:免疫单药(帕博利珠单抗的KN024/042研究,IMpower110研究)


②对PD-L1表达无要求:

免疫+化疗(帕博利珠单抗+化疗的KN189/407研究;阿替利珠单抗+化疗的IMpower130研究;阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗的IMpower150研究)

免疫+免疫(纳武利尤单抗+伊匹木单抗的CheckMate227研究)


值得注意的是,不同的试验设计具有一定的差异,因此不能单看PFS及OS的数值高低差距来进行比较。更客观地,我们可以参考HR(风险比)值来进行间接比较。


对于PD-L1高表达人群,帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药的HR都较为满意,这类人群可用免疫单药进行治疗。

但是对于PD-L1阳性患者,帕博利珠单抗单药的HR其实并不理想,可能还是要根据患者情况来考虑联合治疗。

对于PD-L1<50%的人群,免疫+化疗的HR值非常可观,双免疫也不错,可以根据临床实际情况进行抉择。


表2  免疫一线治疗晚期NSCLC的数据对比

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六、免疫治疗耐药处理有了新方案


1、尼达尼布+多西他赛治疗ICI(免疫检查点抑制剂)耐药,ORR达50%

VARGADO研究的队列B纳入了二线ICI治疗进展后的晚期NSCLC患者,使用VEGF抑制剂尼达尼布+多西他赛治疗。共纳入了57例患者。


结果显示,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.4个月。患者从一线治疗开始的中位OS为34.5个月。ORR为50%,DCR为85%。


表3  尼达尼布+多西他赛的疗效

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 2、卡博替尼+阿替利珠单抗治疗ICI耐药,DCR达83%

COSMIC-021研究的队列7纳入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF阴性既往接受过ICI治疗的晚期NSCLC患者,使用卡博替尼+阿替利珠单抗治疗。纳入了30例,既往治疗线数≤2。


结果显示,ORR为27%,DCR为3%,中位DOR为5.7个月。


表4  卡博替尼+阿替利珠单抗的研究数据

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关键词

免疫治疗 纳武利尤单抗 度伐利株单抗 阿替利珠单抗 双T疗法

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