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2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 靶向篇

2020年06月03日 作者:俞舜仁

所属类型

肺癌

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2020年5月29号至6月2号ASCO年会正式召开在线虚拟会议,今年的NSCLC(非小细胞肺癌)专场充满惊喜,双免疫争夺一线战场之时,EGFR靶向治疗更是出现了新花样,其他靶点新星云集,总的来说令人震惊的数据接连公开。整体来看,ASCO大会的NSCLC数据能可归结为以下六大发展方向。


表1  NSCLC大会内容总结分类

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靶向篇简要版

1. EGFR辅助治疗时代或将来临

1.1 ADAURA研究:奥希替尼辅助治疗大获全胜,降低83%疾病复发或死亡风险!(摘要号LBA5)

1.2 中国CTONG1104研究:吉非替尼辅助治疗更新总生存数据(摘要号9005)


2.EGFR突变一线治疗争霸赛:各种花式联合方案绽放舞台

2.1 EGFR-TKI联合放疗的中国III期研究,一线延长PFS和OS(摘要号9508)

2.2 奥希替尼+吉非替尼!?一线治疗惊现双EGFR-TKI组合,有望抑制耐药性突变(摘要号9507)

2.3 NEJ026研究的OS数据公布,厄洛替尼+贝伐珠单抗遗憾未能延长生存(摘要号9506)

2.4 双国产药猛击一线:安罗替尼+埃克替尼公布初步数据(摘要号9573)

2.5 吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗的RELAY+研究(摘要号9564)


3. 多个第三代EGFR-TKI发力,一线二线百花齐放

3.1 奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者,ORR达66.7%(摘要号9597)

3.2 奥希替尼160mg治疗20ins(插入突变),中位PFS达9.6个月(摘要号9513)

3.3 Nazartinib一线治疗EGFR突变,PFS达18个月(摘要号9574)

3.4 艾氟替尼(Alflutinib)治疗T790M突变,ORR达74.10%(摘要号9602)

3.5 Lazertinib后线治疗EGFR突变脑转移患者,颅内DCR达90.8%(摘要号9571)


4. 肺癌其他靶点的新药奋身作战,协力打造靶向治疗新时代

4.1 ALK融合:阿来替尼、劳拉替尼、布加替尼再报佳讯

4.1.1 阿来替尼5年OS率达到62.5%,创一线新纪录,将ALK阳性晚期NSCLC“转为”慢性病(摘要号9518)

4.1.2 Brigatinib(布加替尼)治疗阿来替尼耐药,PFS达7.3个月(摘要号9537)

4.1.3 Lorlatinib(劳拉替尼)治疗脑部进展,颅内DCR达95%(摘要号9595)

4.2 MET三板斧亮相,国产药沃利替尼最新数据闪烁ASCO

4.2.1 沃利替尼治疗MET 14跳跃突变NSCLC,PFS达9.7个月,国内适应症已受理(摘要号9519)

4.2.2 Tepotinib治疗MET 14跳跃突变(摘要号9556)

4.2.3 Capmatinib治疗MET 14+和高水平MET扩增(摘要号9509、9520)

4.3 HER2/CEACAM5药物

4.3.1 DS-8201治疗HER2突变,后线ORR达61.9%(摘要号9504)

4.3.2 靶向CEACAM5的新药,后线ORR超过20%(摘要号9505)


一、EGFR突变辅助治疗:两项最重磅研究登上大会


1、ADAURA研究:奥希替尼辅助治疗大获全胜,

降低83%疾病复发或死亡风险! 

ADAURA研究是III期双盲全球性临床试验,纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变(19del/L858R)NSCLC患者,无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受第三代EGFR-TKI(酪氨酸酶抑制剂)奥希替尼(80mg/天)或安慰剂治疗,直到疾病复发或满3年(或其他停药标准)。

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图1  ADAURA III期研究的设计图


结果显示,在II-IIIA期患者中,与安慰剂相比,奥希替尼组显著延长了中位DFS(无病生存)(未达到 vs 20.4个月,P<0.0001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR 0.17),达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组(97% vs 61%,90% vs 44%),3年DFS率更是提高了超过50%(80% vs 28%),创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度!

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 图2  ADAURA研究的主要研究终点DFS


在总人群中(IB-IIIA),奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组(未达到 vs 28.1个月,HR 0.21,P<0.0001)。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%,奥希替尼辅助治疗的获益明显。

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 图3  ADAURA研究次要研究终点(总人群的DFS)


在各个亚组分析中,奥希替尼辅助治疗都可以获益。奥希替尼的安全性优异,大部分的AEs(不良事件)均为轻度的1-2级,3级及以上AE发生率低。


2、中国CTONG1104研究:吉非替尼辅助治疗更新总生存数据

这是吴一龙教授牵头的国内EGFR术后辅助治疗研究,又名ADJUVANT研究。这项III期研究纳入了EGFR突变II-IIIA期完全手术切除后的NSCLC患者,随机分为吉非替尼组250mg/天或化疗组。在2017年ASCO大会上公布了DFS结果:吉非替尼组显著优于化疗组,中位DFS为28.7个月 vs 10.7个月;这次公布了OS(总生存)结果及长期DFS随访结果。

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图4  ADJUVANT研究设计图


结果显示,在ITT(意向治疗)人群中,吉非替尼组和化疗组的中位OS无差异,为75.5 个月 vs 62.8个月(P=0.674,HR 0.92),5年OS率为53.2% vs 51.2%。在PP(符合研究方案)人群中,两组OS也无差异(75.5个月 vs 62.8个月,HR=0.92,P=0.686)。

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 图5  ADJUVANT研究OS结果


DFS长期随访结果,ITT人群的中位DFS为30.8个月 vs 19.8个月(P=0.001),两组的3年DFS率为39.6% vs 32.5%,5年DFS率为22.6% vs 23.2%。PP人群的中位PFS为30.8个月 vs 19.8个月(P<0.001),3年及5年DFS率为39.6% vs 32.5%、22.6% vs 22.8%。可以看到,两组长期DFS并无差异。

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 图6  ADJUVANT研究DFS结果


ADJUVANT研究提示,DFS改善、潜在的OS获益使得辅助靶向可能成为优选策略。


二、EGFR突变一线治疗争霸赛:各种花式联合方案绽放舞台


我们都知道目前EGFR突变一线治疗以EGFR-TKI单药治疗为标准方案。不过,新时代似乎就要到来,这次ASCO大会上公布了许多TKI联合方案的结果,包括TKI+放疗、TKI+抗血管生成药,甚至还有双EGFR-TKI的脑洞大开方案。近日,美国食品药品监督管理局(FDA)更是获批了厄洛替尼+雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变的适应证,难道EGFR-TKI单药时代将过?!一起来看看重点研究。

1、EGFR-TKI联合放疗的中国III期研究,

一线延长PFS和OS

SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究,纳入了未经治的EGFR突变寡转移(≤5个转移灶)晚期NSCLC患者,使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT(立体定向放疗)治疗。

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图7  SINDAS研究设计图


结果显示,在入组的133例患者中,TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS(无进展生存期),为20.20个月 vs 12.5个月(HR 0.6188,P<0.001),同时也显著延长了中位OS(25.50个月 vs 17.40个月,HR 0.6824,P<0.001)。

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图8  SINDAS研究PFS及OS结果


安全性方面,放疗的加入并没有增加3级及以上AE,在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。


表2 SINDAS研究主要不良反应 

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 本次双关键指标的延长,对于EGFR寡转移一线治疗可说是意义非凡,更是证实了放疗对于晚期肿瘤患者的重要治疗地位。


2、奥希替尼+吉非替尼!?一线治疗惊现 双EGFR-TKI组合,有望抑制耐药性突变


无论是一线使用第三代EGFR-TKI奥希替尼或一代EGFR-TKI吉非替尼单药治疗,耐药后分别有可能出现C797S、T790M继发性的EGFR通路突变。临床前研究显示,将两个TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路继发性突变,从而有望延缓耐药,增加PFS时间。


对此,这项美国学者进行的I/II期研究(NCT03122717,摘要号9507)纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者,一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。

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 图9  奥希替尼+吉非替尼一线治疗研究设计图


共入组了27例患者。结果显示,ORR(客观缓解率)为88.9%,DCR(疾病控制率)为100%。

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 图10  双EGFR-TKI研究结果


在17例可测量基线血浆EGFR AF(等位基因片段)的患者中,治疗两周后的AF值明显降低,EGFR突变几乎达到了完全清除。中位PFS未达到,预估值为22.5个月,要优于奥希替尼既往单药的数据(18.9个月)。此外,对于疾病进展的患者,未发现EGFR靶点的二次突变,也未发现有组织学转化。


双EGFR-TKI到底能否成为新突破口?期待后续的PFS及OS数据成熟。

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图11  双EGFR-TKI治疗后血清EGFR清除情况


3、NEJ026研究的OS数据公布,厄洛替尼+贝伐珠单抗遗憾未能延长生存


这项III期研究的既往数据显示,厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗可以较厄洛替尼单药延长EGFR突变患者的中位PFS(16个月 vs 9.7个月,HR 0.54)。此次大会公布了OS结果。


结果显示,两组的PFS2(从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间)并无显著差异,为28.6个月 vs 24.3个月(P=0.205)。相比厄洛替尼单药,厄洛替尼+贝伐珠单抗也未能展现出中位OS的显著延长,联合组与单药组OS为50.7个月 vs 46.2个月(P=0.973)。亚组分析中,联合治疗组在不同特征的人群(性别、年龄、体能、脑转移情况、EGFR19del/L858R等)也未能展现OS优势。

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 图12  NEJ026研究的OS结果


4、双国产药猛击一线:安罗替尼+埃克替尼公布初步数据

安罗替尼是国内自主研发的口服抗血管生成药。埃克替尼是国内研发的第一代EGFR-TKI。本次大会上公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究结果。


研究共分析了30例患者,结果显示,ORR为70%,DCR为96.7%;安全性可耐受。数据处于早期阶段,还需要PFS及OS的结果来判断这项组合的疗效。不过,两种药物都是国内口服抗癌药,在价格和药物可及性上有优势,期待。

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 图13  安罗替尼+埃克替尼的疗效


5、吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗的RELAY+研究


RELAY+研究模拟RELAY研究,不同的是,将厄洛替尼换成吉非替尼。研究纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者,一线使用吉非替尼+雷莫芦单抗进行治疗。

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 图14  RELAY/RELAY+研究设计图


共纳入了82例患者。结果显示,中位随访时间13.8个月时,PFS数据未成熟,1年PFS率达到65%。ORR为71%,DCR为99%。中位DOR(缓解持续时间)为13.6个月。

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 图15  RELAY+研究的PFS结果


三、多个第三代EGFR-TKI发力,一线二线百花齐放


1、奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者,ORR达66.7%

奥希替尼入脑能力强。在OCEAN II期研究中纳入了针对脑转移治疗的EGFR突变NSCLC患者,分为T790M队列和一线队列,都使用奥希替尼80mg/天治疗。本次公布的结果是T790M队列的数据。

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图16  OCEAN研究设计图


40例T790M阳性患者中,有20%为有症状。结果显示,根据PAREXEL评估标准(为评估脑转移疗效的标准,与RECIST相似),颅内ORR为66.7%,根据RECIST标准的颅内ORR为70%。总体ORR(RECIST)为40.5%。中位PFS为7.1个月,中位OS为26.1个月,颅内中位PFS达到了19.8个月之长。对于脑转移的患者,奥希替尼展现了非常惊艳的疗效。

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图17  OCEAN研究的结果


2、奥希替尼160mg治疗20ins(插入突变),中位PFS达9.6个月

目前已上市的一代/二代EGFR-TKI对EGFR20ins的疗效都欠佳。这项II期研究尝试通过奥希替尼的加量来治疗20ins。共纳入了21例EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者,使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。


结果显示,确认的ORR为24%(4/17),DCR为82%(14/17)。中位PFS为9.6个月,中位DOR未达到。奥希替尼加量对EGFR20ins展现了一定的疗效。

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图18  奥希替尼160mg治疗20ins的结果


3、Nazartinib一线治疗EGFR突变,PFS达18个月

Nazartinib为第三代EGFR-TKI。一项II期研究评估了该药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。共分析了45例患者。


结果显示,ORR为69%,DCR为91%。中位PFS达到了18个月。中位OS仍未达到,已经超过了33个月。中位DOR(n=31)为25个月。1年OS率为90%,2年OS率为65%,33个月OS率为56%。Nazartinib一线治疗EGFR突变的初步疗效令人满意。

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 图19  Nazartinib一线治疗的疗效


4、艾氟替尼(Alflutinib)治疗T790M突变,ORR达74.10%

艾氟替尼为国产第三代EGFR-TKI。这项IIb期研究由石远凯教授牵头,纳入了经一代/二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者,使用艾氟替尼治疗。共分析了220例患者。


结果显示,ORR达到74.1%,DCR为93.6%;中位PFS为9.6个月。在纳入的患者中,其中87例具有可测量或不可测量的颅内转移,29例患者至少有一个颅内可测量病灶。这29例患者的颅内ORR达到65.5%,颅内DCR为100%,颅内中位PFS为11个月。艾氟替尼展现了不错的入脑能力。


表3  艾氟替尼治疗T790M突变的疗效

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5、Lazertinib后线治疗EGFR突变脑转移患者,颅内DCR达90.8%

Lazertinib为第三代EGFR-TKI。在一项I/II期研究中,纳入了既往接受过EGFR-TKI的无症状性脑转移患者,使用Lazertinib治疗。结果显示,颅内ORR为54.5%,颅内DCR为90.8%,颅内中位PFS未达到。 


四、肺癌其他靶点的新药奋身作战,协力打造靶向治疗新时代


1、ALK融合:阿来替尼、劳拉替尼、布加替尼再报佳讯

阿来替尼5年OS率达到62.5%,创一线新纪录,将ALK阳性晚期NSCLC“转为”慢性病

ALEX研究为阿来替尼 vs 克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期研究。这次ASCO大会公布了该研究的5年OS结果。


结果显示,阿来替尼组的中位OS明显优于克唑替尼组,为未达到 vs 57.4个月(P=0.0376),降低了33%的死亡风险(HR 0.67)。用阿来替尼一线治疗的患者中,共有62.5%活过了5年,而克唑替尼5年OS率为45.5%。目前,总人群的OS数据成熟度只有37%,从这良好的趋势来看,阿来替尼的中位OS很有可能逼近10年。ALEX研究已经创下了ALK融合新纪录,期待后续数据的更新,再登峰造极。

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图20  ALEX研究的5年OS结果


Brigatinib(布加替尼)治疗阿来替尼耐药,PFS达7.3个月

布加替尼是第二代ALK-TKI,J-ALTA II期研究评估了该药治疗ALK-TKI进展ALK+日本晚期NSCLC患者的疗效。


结果显示,在既往阿来替尼(无论有无用过克唑替尼)进展的队列中(n=47),布加替尼治疗的ORR为30%,DCR为79%,中位DOR为6.1个月;中位PFS为7.3个月。在8例有颅内转移的患者中,颅内ORR为25%,DCR为88%,颅内中位PFS未达到。

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图21  布加替尼治疗阿来替尼耐药的疗效


Lorlatinib(劳拉替尼)治疗脑部进展,颅内DCR达95%

这项II期研究评估了第三代ALK-TKI劳拉替尼用于经ALK-TKI治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC患者。共纳入了22例患者。结果显示,最佳颅内ORR为59%,颅内DCR达到了95%;1年的颅内PFS率为81%。从初步数据来看,劳拉替尼治疗脑转移的疗效令人满意。

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图22  劳拉替尼治疗脑转移进展的颅内ORR


2、MET三板斧亮相,国产药沃利替尼最新数据闪烁ASCO

沃利替尼治疗MET 14跳跃突变NSCLC,PFS达9.7个月,国内适应证已受理

沃利替尼为中国自主研发的MET-TKI,其治疗MET 14跳跃突变晚期NSCLC的适应证近日也获得了NMPA(国家药品监督管理局)的受理,有望成为中国第一个获批上市的MET抑制剂。这项由陆舜教授牵头的II期研究纳入了MET 14+ PSC(肺肉瘤样癌)和其他类型的晚期NSCLC患者,接受沃利替尼治疗。


研究纳入了25例PSC和45例其他NSCLC患者。结果显示,在可评估疗效的患者中,IRC(独立评审中心)评估的ORR为49.2%,DCR为93.4%;研究者评估的ORR为51.6%,DCR为91.9%。对于PSC患者,中位PFS为5.5个月,而其他类型NSCLC的中位PFS为9.7个月。初治患者的中位PFS为13.8个月,经治患者为5.6个月。


表4  沃利替尼治疗MET 14+的结果

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 Tepotinib治疗MET 14跳跃突变

这项名为VISION的II期研究纳入了MET 14+晚期NSCLC患者,使用MET抑制剂tepotinib治疗。纳入患者中有43%为初治,43%接受过一线治疗,其余23%接受过二线及以上治疗。共有99例患者可评估疗效。


IRC评估的总人群ORR为46.5%,DCR为65.7%,中位DOR为11.1个月。无论是组织或液体活检确诊,ORR/DCR疗效都类似。总人群的中位PFS为8.5个月,组织活检组为8.5个月,液体活检组为11个月。


表5  VISION研究的结果

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 Capmatinib治疗MET 14+和高水平MET扩增

在GEOMETRY mono-1 II期研究中,队列1a和5a分别纳入了高水平MET扩增(GCN≥10)的69例经治患者和15例初治患者,使用Capmatinib治疗。


结果显示,该药一线治疗高水平MET扩增的ORR为40%(BIRC评估),DCR为66.7%;后线治疗(2/3线)的ORR为29%,DCR为71%。


表6 GEOMETRY mono-1队列1a和5a的结果

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此外,在该研究的队列6组别1中,Capmatinib二线治疗3例高水平MET扩增都达到SD(疾病稳定)。队列6组别2中,Capmatinib二线治疗MET 14+的ORR为48.4%,DCR为90.3%(BIRC评估)。


表7 GEOMETRY mono-1队列6的结果

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3、HER2/CEACAM5药物

DS-8201治疗HER2突变,后线ORR达61.9%

DS-8201是新型抗HER-2的ADC(抗体偶联药物)型药物,该药临床研发进展神速,目前已经获得FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以上治疗。此次大会公布了DESTINY-Lung01 II期研究的队列2数据。队列2共纳入了42例HER2突变晚期NSCLC患者,其中35.7%为亚裔。患者既往中位治疗线数为2,其中有54.8%用过PD-1/PD-L1单抗治疗。


结果显示,ORR为61.9%,DCR为90.5%,中位PFS为14个月,中位OS未达到。在后线治疗中还能达到这种数据,不愧为HER2新星。


表8 DESTINY-Lung01研究的结果

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靶向CEACAM5的新药,后线ORR超过20%

CEACAM5(人癌胚抗原相关的细胞粘附分子5)在多个瘤种中过表达,包括非鳞状NSCLC患者。对此,研发了针对该靶点的ADC新药SAR408701。在前期研究中,分别纳入了64例CEACAM5高表达(在≥50%组织中的表达≥2+)患者,及28例CEACAM5中等表达(在≥1%及<50%组织中表达≥2+)患者,用该药治疗。所有患者的既往中位治疗线数为3,75%接受过免疫治疗。

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图30  SAR408701的研究设计


结果显示,CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%,DCR为64.1%,中位DOR为5.6个月;中等表达患者的ORR为7.1%,DCR为60.7%,中位DOR未计算。目前,该药正在开展III期临床试验,与多西他赛对比后线治疗CEACAM5高表达NSCLC患者,期待。

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图31  SAR408701的研究结果


下篇介绍《2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 免疫篇

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关键词

奥希替尼 沃利替尼 Nazartinib 布加替尼 劳拉替尼 艾氟替尼 阿来替尼 双EGFR DS-8201

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