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5年总生存率62.5%,阿来替尼一线创ALK领域新记录 | 2020 ASCO

2020年05月28日 作者:医学界肿瘤频道

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肺癌

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当前,在间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上,仍存在一些争议。有人说靶向治疗时代,无进展生存(PFS)对于临床试验更加重要,有人说总生存(OS)才是被广泛接受的金标准。2020年5月11日,《Annals of Oncology》上在线发表了ALEX研究的最新数据,PFS和OS双获益的阿来替尼,稳稳地巩固了一线治疗优选地位。 


最新数据显示,阿来替尼的5年OS率为62.5%,HR=0.67,阿来替尼较克唑替尼已显示出统计学差异的临床OS获益。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会即将在本月底召开,ALEX研究的最新结果将在大会上进行“Poster Discussion”,令人期待。为此,医学界请来学术大咖全面解析这个研究的临床意义。 


周彩存教授:ALEX研究的划时代意义

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周彩存教授


同济大学附属上海肺科医院,中国临床肿瘤学会执行委员,中国医促会胸部肿瘤分会主任委员,国际肺癌研究学会董事会委员(IASLC BOD),中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会常委,上海市抗癌协会副理事长,上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员,中国医师协会肿瘤分会常委,上海市医师协会肿瘤分会副会长,上海市医学会肿瘤分会副主任委员,同济大学医学院肿瘤研究所所长,上海市领军人才。


从现在开始,有一半以上的ALK阳性的晚期肺癌患者,通过靶向治疗得到临床治愈,这是划时代的意义!


正如你看到的,一线使用阿来替尼五年生存率是62.5%,看到这个数据后有什么感觉?第一个感觉,这还是晚期肺癌吗?以前我们做辅助化疗做了很多年,早期做完手术的患者,辅助化疗之后五年生存率40%、50%,而ALEX研究中入组的是晚期肺癌无法手术和接受放疗等治疗,病期很晚的患者。在这样的患者群体中,通过阿来替尼一线治疗,五年生存率达到了62.5%。这个结果令人鼓舞!


1、半数以上治愈,5年OS率62.5%意义非凡


本次更新的数据显示阿来替尼5年OS率为62.5%,HR=0.67(95%CI 0.46-0.98,P=0.0376),克唑替尼的5年OS率为45.5%(95%CI 33.6-57.4)。本次数据更新提示阿来替尼一线对比克唑替尼已显示出统计学的临床获益,这说明一线使用阿来替尼对比一线使用克唑替尼可以给患者带来更长的生存。这也意味着ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,通过靶向治疗可以得到临床治愈,说了很多年的肺癌慢病化,这是首次在晚期肺癌中做到了,因而具有划时代的意义。 


在ALEX研究中,阿来替尼跟克唑替尼对比,随着时间的延长,生存获益的差异越来越大。随访数据到第五年时,两组间差异达到17%(表1)。也就是说阿来替尼的PFS获益随着时间的延长,转化成了OS获益,患者获得临床治愈的机会明显增加了,更重要的是这个疗效经住了时间的考验。


 表1:阿来替尼5年OS率

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2、阿来替尼是合并脑转移患者的不二选择


阿来替尼的OS获益在多个患者亚组中都很明显(表2),包括基线时存在中枢神经系统(CNS)转移的患者(HR 0.58,95%CI 0.34-1.00)。肺癌患者最容易发生脑转移,而脑转移治疗最为棘手。化疗无效,一代靶向药血脑屏障通透性差,患者一旦发生脑转移,疾病很快进展甚至因为脑转移灶治疗失败导致死亡。与一代药物相比,阿来替尼可以通过血脑屏障,使脑转移患者的治疗成为可能,这一点使得阿来替尼成为ALK阳性合并脑转移患者的不二选择。 


表2:ALEX研究中阿来替尼在各亚组均有获益,CNS转移组最为突出

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对于ALK阳性合并脑转移的患者能否使用一代药物进展后再使用疗效更好的二代药物呢?事实上这并不是个好办法。此前的研究已经发现:一代药物耐药后再选择阿来替尼,其PFS获益仅为10.9个月,而一线治疗选用阿来替尼PFS可达近3年,一经对比,高下立显。


3、阿来替尼靶点精确,中位治疗时间


延长到28.1个月,安全性依然良好


在ALEX数据的更新分析中,未观察到新的安全性问题,阿来替尼与克唑替尼相比,中位治疗时间几乎延长了三倍。在中位随访48.2个月之后,阿来替尼仍然保持良好的安全性数据。 


靶点精确


阿来替尼治疗靶点为ALK和RET,十分精确。而克唑替尼的靶点很多,包括ALK、ROS-1、cMET,等等。多靶点药物,在一定程度上意味着可能发生的毒副反应较多。既往使用一代药物克唑替尼治疗的最大的困境是副作用患者难以耐受,包括各个系统、各个脏器的副作用,如肝功能损害、视觉障碍、下肢浮肿、心脏毒副反应、疲乏、恶性呕吐、纳差,这就限制了克唑替尼的临床应用,也影响患者依从性,反复调整剂量还会对疗效产生不良影响。


ALEX研究中阿来替尼中位药物暴露时间为28.1个月,已经超过两年了,其毒副反应,如胃肠道、肝脏的毒副反应、下肢浮肿等都比一代药物轻。 

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安全剂量范围广,具有更好的安全性


此外,阿来替尼的剂量安全范围相当大,在日本研究中使用300mg剂量有效、在中国研究中使用600mg剂量有效,甚至有些患者根据临床需要调整至900mg也能耐受。而克唑替尼治疗窗比较小,且靶点多,导致毒副反应较多。


兼顾疗效与安全,才能更大程度的保证患者获益,这一点,阿来替尼做到了。 


邬麟教授:ALK治疗史上的里程碑

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邬麟教授


主任医师、博士生导师,湖南省肿瘤医院(中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院)胸部内二科主任。中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事,CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长,中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员,中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委,CSCO青年专家委员会常委,CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员,中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委,湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长,湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员,湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委,湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委。


除了ALEX研究,没有任何ALK-TKI的随机对照试验(RCT)获得OS的阳性结果。


1、ALK治疗史上的里程碑


ALEX研究是第一个表明新一代ALK抑制剂对初治ALK阳性NSCLC对比克唑替尼在OS方面有临床意义改善的全球随机对照临床研究。这对临床实践具有非常重要的意义。另外,阿来替尼5年OS率达62.5%,根据世界卫生组织(WHO)的标准,意味着有超过一半的患者活过5年。5年对肿瘤患者而言意义重大,活过5年就意味着临床治愈,也就是说阿来替尼的确给很多的患者带来了生存希望。 


2、权威指南一致推荐


在安全性方面,阿来替尼的安全性(3~5级不良事件发生率)低于克唑替尼。基于疗效和安全性的优势,目前美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,中国临床肿瘤学会(CSCO)指南,以及最新版欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南均将阿来替尼作为一线治疗优选推荐。

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3、未来的可能性


随着研究随访时间的延长,后续治疗的相关数据也陆续揭晓。数据截止到2019年11月29日克唑替尼组有114位患者疾病进展(PD),PD患者中有72/114(63.2%)例接受了后续治疗;61/114 (53.5%)的患者使用了新一代ALK-TKIs的治疗。 


其中,阿来替尼组后续有38.1%接受TKI治疗,最常见4种为克唑替尼、劳拉替尼、布加替尼、塞瑞替尼;克唑替尼组后续有53.5%接受新一代TKI治疗,常见为塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼(图1)。

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图1:阿来替尼(左)和克唑替尼(右)组后续常见TKI治疗 


随着ALEX研究随访的时间的延长,克唑替尼组有更高比例 (53.5%)患者使用了新一代ALK-TKIs的治疗。尽管后续治疗对OS数据影响较大,ALEX研究还是获得了具有统计学意义的OS获益,再次验证了其疗效。 


后续治疗数据也在一定程度上反应了真实世界的情况,一部分患者没有机会接受二线治疗,一部分患者二线没有机会选择更好的TKI而选择了化疗。对于一位癌症晚期患者而言,每一步选择都应该慎重。而阿来替尼34.8个月的mPFS,62.5%的5年OS率或许是当下最不留遗憾的选择。 


4、ALESIA研究再度证明,阿来替尼  可能对亚洲患者更友好


在ALESIA研究中HR为0.22,在某种程度上是否意味着阿来替尼对于亚洲人群来说疗效可能更好,随着该研究随访时间的延长,未来会得出越来越多的循证医学证据。同时,随着阿来替尼联合治疗和辅助新辅助治疗的探索,我们期待阿来替尼在为患者突破生存获益极限的道路上不断创造新的奇迹。 赵明芳教授:具有临床价值的统计学获益


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赵明芳教授


中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任,主任医师、教授、博士研究生导师。中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员及内科学组委员、广东省临床试验协会(GACT/CTONG)理事、CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员、中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长、中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员、中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员、中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员、辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员。


OS是既往临床试验终点的金标准,而PFS是最能反应药物近期疗效的。使用PFS还是OS作为主要研究终点的争议点,主要在于PFS能否转化为OS获益。实际上ALEX研究已经证明:阿来替尼优于原有的一线药物,长期的PFS获益已经转化为了OS获益。


如果一个药物的预期OS比较短,使用OS作为主要研究终点的可能性较大。而本次数据更新提示阿来替尼的5年OS率为62.5% ,HR=0.675。5年的OS对患者而言具有重大意义,5年不复发,对很多患者而言意味着临床治愈。ALEX研究已经实现了34.8个月mPFS,一味要求以OS作为主要研究终点,一方面需要的样本量过大,而且研究时间过长。 

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此前的研究中已经看到,一代ALK-TKI克唑替尼的PROFILE 1014研究自2011年开始入组,2014年报道PFS结果,2018年报道最终OS的结果时总体成熟度仅44%。二代药物阿来替尼的ALEX研究如果以OS作为主要研究终点,研究时间会更长,很可能超过10年,所有ALEX研究选用PFS作为主要研究终点。 


在ALEX的研究设计中,预设在50%OS事件数发生时,进行OS的最终统计学分析。从研究进度来看,2018年公布的ALEX研究结果显示,阿来替尼组OS有延长趋势,HR=0.76已体现出优势;2019 ESMO年会上公布的ALEX研究4年OS结果显示,在32%的成熟度的情况下,HR=0.69(95%CI: 0.47-1.02),非常接近达到统计学显著性(指P<0.05这一常用标准);此次较第二次公布的数据的随访时间延长了1年(2017.12-2018.11),成熟度只增加了2%;若保持目前的数据成熟速度,达到50%的成熟度还需9年,过长的临床研究时间影响患者的可及性,不利于已经看到优于一代药物疗效的药物更早的被患者使用。


参考文献

[1] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. TEMPORARY REMOVAL: Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naïve advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study [published online ahead of print, 2020 May 11]. Ann Oncol. 2020;S0923-7534(20)39796-9. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478

[2]National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) Cancer Statistics Review (CSR) 1975−2016. Available at:https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/results_merged/topic_survival.pdf. Accessed February 25, 2020.

[3]Rodon Ahnert J, Gray N, Mok T, et al. What It takes to improve a first-generation inhibitor to a second- or third-generation small molecule. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019;39:196–205.

[4] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accessed February 7, 2020.

[5]Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.2018;29(Supp 4):iv192–iv237.

[6] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALKpositive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:829−838.

[7] Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019;7(5):437‐446. doi:10.1016/S2213-2600(19)30053-0

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关键词

阿来替尼 安圣莎 ALK阳性药物 克唑替尼 色瑞替尼 赛瑞替尼 劳拉替尼 布加替尼

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