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胆管癌靶向药物Pemigatinib中文版说明书

2020年05月20日 作者:希望树老马

所属类型

其他癌症

2020年4月17日,美国FDA加速批准了Incyte公司的FGFR抑制剂Pemigatinib (商品名Pemazyre)上市,用于治疗既往接受过治疗、具有FGFR2基因融合或重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。


英文版说明书网址:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213736s000lbl.pdf

FGFR2融合或重排检测方法:

http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics


剂量和给药方法


※推荐剂量

13.5mg每天一次,连续服用二周后,停药一周,每三周一个疗程,直至疾病进展或无法耐受。在服药日同一时间空腹或随餐口服,应整片吞服,不可碾碎、切割、咀嚼或溶解药片。如果漏服,发现时若离当日服药时间4小时以内,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。


※剂量调整

减量方案见表1,如果仍无法耐受4.5mg每天一次,永久停药。

胆管癌-pemigatiniib-说明书-给药方案.png

对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表2。

胆管癌-pemigatiniib-说明书-剂量调整.png

在服用Pemigatinib期间尽量避免使用中效以上CYP3A4抑制剂,如果不可避免时,按表1减一级剂量。停用CYP3A4抑制剂3个半衰期后,恢复Pemigatinib原剂量。


剂型和规格

片剂:4.5mg,9mg和13.5 mg。


不良反应和注意事项

※视网膜色素上皮脱离

Pemigatinib可导致视网膜色素上皮脱离(RPED),临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳。临床研究中没有使用光学相干层析成像(OCT)进行例行检查,因此并不知道无症状视网膜色素上皮脱离的发生比例。466例入组患者,视网膜色素上皮脱离发生比例6%,3-4级0.6%,中位发生时间62天。1.7%的患者因此暂停药物,0.4%的患者减量,0.4%的患者永久停药。因视网膜色素上皮脱离导致减量的患者,87.5%症状缓解或恢复至1级。


在服用Pemigatinib前进行眼科检查,包括OCT,并在服药头6个月,每2个月检查一次,6个月后,每3个月检查一次。如果发现视觉症状,马上就诊,并每三周复查一次直至症状缓解。


※干眼症

466例入组患者,干眼症发生比例27%,3-4级0.6%。如果需要,对症治疗。


※高磷血症

466例入组患者,92%的患者血清磷酸盐超过正常值上限,中位发生时间8天。29%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5 mg/dL,采用低磷饮食,如果超过7mg/dL,根据表2进行药物剂量方案调整。


※胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Pemigatinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。


※常见不良反应

使用FIGHT-202研究的安全性数据,146例既往接受过治疗、具有FGFR2基因融合或重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者,中位年龄59岁,58%女性,71%白人,Pemigatinib 13.5mg每天一次,连服二周,然后停药一周,每三周一个疗程,中位治疗持续时间181天。


45%的患者发生严重不良反应,常见(≥2%)有腹痛、发热、胆管炎、胸腔积液、急性肾损伤、感染性胆管炎、生长不良、高钙血症、低钠血症、小肠梗阻和尿路感染。4.1%的患者发生致命性不良反应,常见原因包括发育停滞、胆管梗阻、胆管炎、败血症和胸膜炎。9%的患者因严重不良反应导致永久停药,主要为肠梗阻与急性肾损伤。43%的患者暂停过Pemigatinib。14%的患者减量,常见原因包括口腔炎、关节痛、手足综合征和乏力。病理性骨折在FIGHT-202研究中比例为2.1%,在所有患者(n=466,包括非胆管癌患者)中比例为1.3%。


FIGHT-202研究中常见不良反应(≥15%)和实验室检验指标异常(≥20%)见表3和表4。

胆管癌-pemigatiniib-说明书-常见副反应.png

胆管癌-pemigatiniib-说明书-常见指标异常.png

Pemigatinib第一个疗程中,头一周血清中肌酐平均升高0.2mg/dL,第8天达稳态,在停药的第三周内下降。如果患者的血清中肌酐持续升高,考虑使用其它指标评估肾功能。


药代动力学

Pemigatinib结构式见图1,分子量487.5克每摩尔,白色至灰白色固体,不吸湿。

胆管癌-pemigatiniib-说明书-分子结构.png


Pemigatinib的溶解性随着pH值的升高而降低。


Pemigatinib服药1.13小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为15.4小时,4天后达到稳态,Cmax236 nM,血药浓度蓄积倍数为1.63。血浆蛋白结合率90.6%,表观分布体积235升,表观清除率10.6升每小时。


与高脂食物随餐口服Pemigatinib时,血药浓度没有临床意义上的影响。


Pemigatinib抑制FGFR1,2,3,4,其中FGFR1-3的IC50小于2nM,FGFR4的IC50大于 200nM。


1.5倍最大剂量时,Pemigatinib对心脏间期没有影响。FGFR抑制剂会导致血磷升高,升高风险与剂量成正比。


Pemigatinib主要通过肝CYP3A4酶代谢。对于轻-中度肝肾功能损害患者,不需要调整Pemigatinib的剂量。


Pemigatinib不是CYP1A2, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 或CYP3A4的抑制剂,也不是CYP1A2, CYP 2B6或CYP3A4的诱导剂,它是P-gp和BCRP的底物,P-gp或BCRP抑制剂对其血药浓度没有影响。


如果与中效以上CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)时,Pemigatinib的Cmax增加17%,AUC增加88%。联用中效CYP3A4抑制剂时,Pemigatinib的AUC增加50-80%。


如果与中效以上CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平(一种强效CYP3A4诱导剂)时,Pemigatinib的Cmax减少62%,AUC减少85%。联用中效CYP3A4诱导剂时,Pemigatinib的AUC减少50%。


如果与OCT2/MATE1底物(如二甲双胍)合用,对Pemigatinib的血药浓度没有影响。


联用埃索美拉唑(一种质子泵抑制剂)时,Pemigatinib的Cmax减少35%,AUC减少8%,该影响没有临床意义。联合雷尼替丁(组胺H2受体阻断剂)时,对Pemigatinib的血药浓度没有影响。


临床疗效

FIGHT-202研究(NCT02924376),107例FGFR2基因融合或重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者可供评估,中位年龄56岁,61%女性,74%白人,95%PS评分为0-1,98%为肝内胆管癌。86%的患者为FGFR2整码融合,最常见为FGFR2 - BICC1(34%),其它患者为FGFR2重排。所有患者均接受过至少1次全身治疗(96%含铂化疗,76%吉西他滨/顺铂),27%2次,12%3次以上。


Pemigatinib的中位起效时间2.7月,临床疗效见表5。

胆管癌-pemigatiniib-说明书-治疗效果.png

储存

于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。

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关键词

Pemigatinib 胆管癌靶向药物 胆管癌抑制剂 FGFR靶向药

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