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抗癌新星三管齐下——消退肿瘤,增强免疫,解除耐药!

2019年11月15日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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近日,约翰霍普金斯大学医学院在顶级期刊《科学》杂志发表关于癌症免疫治疗的突破性研究成果。


他们发现,使用一种新型的谷氨酰胺拮抗剂——小分子化合物JHU083,能抑制癌细胞的氧化和糖酵解代谢,消除肿瘤的免疫抑制性微环境;JHU083还能重新编程T细胞的代谢方式,直接激活T细胞,不需要肿瘤的刺激,延长T细胞的寿命,促进记忆T细胞的形成,形成持久的抗肿瘤效果。作者表示,可将谷氨酰胺的拮抗作用作为肿瘤免疫疗法的“代谢检查点”。


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JHU083为新型的谷氨酰胺拮抗剂,单用可消除肿瘤免疫抑制性微环境,抑制肿瘤生长。

仅通过阻断谷氨酰胺的代谢,即可触发肿瘤免疫排斥和适应性免疫记忆,持久抗肿瘤。

与免疫药物联用,可解除肿瘤对免疫治疗的耐药。

利用细胞固有的代谢可塑性,来差异调节肿瘤细胞和抗肿瘤免疫细胞代谢成为可能。

肿瘤细胞代谢特点

该代谢检查点抑制剂是如何发挥抗癌作用的?我们从肿瘤细胞的代谢开始讲起。


肿瘤细胞具有巨大的合成代谢和能量需求,并采用独特的代谢途径进行生长和存活。癌细胞代谢的一个重要结果是产生了一种低氧、酸性、营养贫乏的肿瘤微环境(TME),该微环境不利于抗肿瘤免疫反应。换句话说,肿瘤细胞独特的代谢程序不仅可以促进肿瘤的生长,而且可以阻止有效抗肿瘤效应的产生。


因此,抑制肿瘤代谢途径不仅可以抑制肿瘤生长,而且可以增强免疫细胞的抗癌能力。

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肿瘤细胞与谷氨酰胺


谷氨酰胺对肿瘤细胞的合成代谢起着重要作用。

谷氨酰胺可以促进TCA循环,生成代谢中间体,作为对合成代谢生长和增殖至关重要的脂质、蛋白质和核酸从头合成的底物;谷氨酰胺也可以被谷氨酰胺酶转变为谷氨酸,肿瘤细胞可以利用谷氨酸进行各种活动。肿瘤细胞通过增加对谷氨酰胺的使用和依赖,以利于肿瘤细胞的生长、生存和增殖。

因此,阻断谷氨酰胺代谢可以抑制肿瘤生长。

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谷氨酰胺拮抗剂

研究团队研发了新型的DON前体药物——JHU083,它在TME中被激活,经酶促裂解后形成DON,全面抑制谷氨酰胺的代谢。DON即6-Diazo-5-oxo-L-norleucine,先前的试验中,DON非凡的抗肿瘤效果已被证实,但因毒性太大,而未能进一步应用。JHU083作为DON的前体药物,解决了先前DON对易感组织的毒性问题。


为了检查JHU083抑制肿瘤生长的能力,研究团队使用同源肿瘤模型——MC38结肠癌、EL-4淋巴瘤、CT26结肠癌、B16黑素瘤进行了一系列实验。结果表明,JHU083的治疗显著抑制了上述四类肿瘤的生长,具有引起肿瘤消退的能力,并改善了实验小鼠的总生存期。

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持久抗肿瘤


研究团队用JHU083单一疗法治愈的小鼠进行试验,将同等负担的相同肿瘤注射到对侧。几乎所有通过单剂JHU083治愈的动物在再次攻击时都完全排斥了肿瘤,表明建立了免疫记忆。


经证实,谷氨酰胺拮抗剂治疗的功效完全取决于适应性免疫应答的CD8+T细胞亚群的活性,仅通过阻断谷氨酰胺的代谢,即可触发肿瘤免疫排斥和适应性免疫记忆。也就是说,JHU083单药治疗会让小鼠获得持久的抗肿瘤效果。


改造肿瘤微环境


代谢分析表明,阻断谷氨酰胺代谢可以严重破坏整个肿瘤的代谢,并对TME内的营养环境产生显著影响,也就是说肿瘤内的谷氨酰胺和葡萄糖含量显著上升,肿瘤的缺氧状态也显著改善。这就为免疫细胞发挥作用提供了舞台。 

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消除免疫耐药


随后,研究人员选用了对PD-1抑制剂耐药的MC38。研究表明,与单独使用PD-1抑制剂相比,同时给予JHU083和PD-1抑制剂的荷瘤小鼠的抗肿瘤效果显著改善,因此,JHU083不仅能提升免疫治疗效果,还能解除肿瘤对免疫治疗的耐药。


代谢可塑性


虽然免疫细胞作为快速增殖的细胞,代谢途径类似于肿瘤细胞,依赖于有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢,但研究结果表明,JHU083抑制谷氨酰胺代谢,不仅不会对免疫细胞有负面作用,反而可以增强免疫细胞的功能,这说明与癌细胞相比,T细胞谢可塑性非常强,谷氨酰胺代谢被阻断之后,会发生适应性代谢重编程,进而增强生存、增殖和抗癌技能。


研究证明了通过利用每种细胞固有的代谢可塑性,来差异调节肿瘤细胞和抗肿瘤免疫细胞代谢的可能性。

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洋葱小结


谷氨酰胺拮抗剂——JHU083,作为“代谢检查点”抑制剂,仅通过影响肿瘤和T细胞的代谢,既能改变肿瘤微环境,又能直接增强免疫细胞抗癌效果,是癌症免疫治疗药物里一颗闪耀的新星。



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关键词

抗癌新药 谷氨酰胺拮抗剂

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