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通过修复DNA缺失治疗癌症的药物

2019年08月05日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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遗传在生物繁衍中保持有重要的位置,遗传物质被“封存”在DNA中。这种机制的存在保证人类在繁衍中不会有大的错误。DNA在一代代的复制过程中也会出现突变,在癌症领域的情况也是如此。比如APC、DCC、NF1、RET、VHL、LKB1、BRCA1/2、CHD5等基因,本身作用都是在保持细胞分裂时的稳定,促使出现突变的细胞快速凋亡等。但是当这些基因出现缺失或其它的突变后,就无法抑制细胞的突变,结果就是癌细胞会快速增殖……医学上看这也可以成为治疗癌症的方向之一。

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目前比较成熟的通过修复DNA缺失治疗癌症的药物主要是PARP抑制剂,通过以下四个问题介绍下这类抗癌药物。

什么是PARP抑制剂,是不是靶向药物?

在人体内PARP是一种聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)。其作用就是在DNA修复通路中起关键作用,人体的精妙就在于对出现问题都有自然的解决办法。当DNA收到损伤断裂时会激活PARP,结合到DNA断裂位置,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。针对这种DNA修复的药物就是PARP抑制剂,有明确的基因缺失靶点,自然也属于靶向药物。

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PARP抑制剂为什么能消灭癌细胞呢?

PARP抑制剂不是化疗药物——直接对癌细胞进行“攻击”;也不是免疫抑制剂——通过调动“T”细胞“消灭”癌细胞。它采用的方式是修复受损的DNA细胞,当正常细胞发挥作用时,能够识别出发生突变的细胞,比如对BRCA基因缺失进行修复后,具有正常功能的BRCA基因就能够诱导发生突变细胞凋亡。


PARP药物有哪些?

目前美国是批准PRRP抑制剂最多的国家,批准四种相应药物。奥拉帕利(利普卓)、尼拉帕尼(Niraparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、Talazoparib。我国目前唯一批准的PARP药物是奥拉帕利。


PARP药物能够治疗哪些癌症?

BRCA1/2缺失导致的癌症最多的是卵巢癌、其次是乳腺癌。其它也与输卵管癌等有关,目前获得批准的病症全部集中于卵巢癌和有BRCA缺失的三阴乳腺癌。


卵巢癌

有三种PARP抑制剂olaparib、rucaparib、niraparib被美国以及欧洲批准用于BRCA 基因突变复发卵巢癌患者的维持治疗。我国批准的是olaparib治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者。


乳腺癌

目前适合乳腺癌治疗的PARP抑制剂有两种:olaparib和Talazoparib。分别用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性的转移性乳腺癌以及存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。


通过修复DNA缺失治疗癌症的药物正在逐步的发展中,目前最为成熟的就是PARP抑制剂。其它相关药物也是研制中,今年就有针对ATR靶点的新抑制剂M6620和AZD6738试验的进展,无论单药或者联合(铂类化疗药物、APRP抑制剂奥拉帕尼、联合PD-L1药物阿特珠单抗)的试验,取得了较好的效果,但整体研究还在进行中,会随着试验的进行逐步公布或最终被官方管理机构批准上市。


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