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好怕肿瘤耐药后无法医治?研究给出对抗靶向药耐药的新方法

2019年06月10日 作者:Concord Medical 美中嘉和肿瘤防治

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靶向治疗是肿瘤治疗中的一种重要方式,虽然,它能给患者带来不少益处,但却面临着耐药的困扰。如何才能解决这一问题,更好造福于肿瘤患者呢?今天我们以EGFR靶向治疗为例来聊一聊。

 

目前EGFR靶向治疗的获益和挑战


EGFR基因突变见于多种癌症,如肺癌、肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤等;EGFR抑制剂的上市使EGFR突变阳性的癌症患者,尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)患者明显获益。在前瞻性III期临床试验中,EGFR靶向治疗与标准化学治疗相比可显著的延长无进展生存期(PFS),中位无进展生存期(PFS)可达9.7-13.1个月。


然而,经EGFR靶向治疗10-12个月后,因为很难避免的出现EGFR抑制剂耐药,大部分患者疾病终究发生进展。

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肿瘤是如何产生EGFR抑制剂耐药的?


EGFR突变的NSCLC患者对EGFR抑制剂获得性耐药最常见原因包括T790M基因突变,其次为MET扩增,还有向小细胞转化、上皮间质转化(EMT)等。2017年上市的第三代EGFR抑制剂奥西替尼已经可以有效抵抗T790M突变产生的耐药性,但依然出现了再一次的耐药性,其中MET扩增是重要的耐药原因,研究发现5-30%的患者会发生MET扩增。


MET扩增是如何导致靶向治疗耐药的?


肿瘤就像一个占山为王的恶霸,通过一个广播发号施令,让它的小兵对正常组织烧伤掠夺,从而壮大自己。人类通过不懈努力发现了控制广播的开关--EGFR基因,并想办法制造出了EGFR抑制剂,使开关失效,打击肿瘤生长。但是肿瘤在原有广播开关失效后,启动了一个名为MET基因的新开关,恢复广播通讯后,继续为非作歹。当人们检测到MET扩增时,意味着肿瘤开启了新的广播开关,“恶霸”又能生长壮大了。


针对MET扩增,人类也有了新对策,那就是联合应用MET抑制剂与EGFR抑制剂,让肿瘤的“新旧开关”都失效。

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解决EGFR抑制剂耐药的新方法——联合MET抑制剂治疗


Savolitinib(沃林替尼,HMPL-504,AZD6094)是一种有效的、高选择性的口服MET抑制剂。动物试验已经明确了MET抑制剂在EGFR抑制剂获得性耐药中治疗的有效性,最近在早期临床试验上也传来了好消息。


2019年美国癌症研究协会(AACR)年会汇报,有2个Ib期TATTON的队列研究初步发现: MET抑制剂Savolitinib联合奥西替尼治疗EGFR突变、T790M阴性、MET扩增的NSCLC患者,结果显示初步的抗瘤有效性和可接受的安全性。

 

研究一

Savolitinib联合奥西替尼应用于第一代/第二代EGFR抑制剂获耐药后治疗


治疗方案:奥西替尼 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD。


目的:主要评估安全性和耐受性,次要评估抗瘤有效性(RECIST v1.1)。


结果:截止2018年2月,已经有46名患者接受了研究治疗。

安全性:3级及以上严重不良事件发生率54%,16名患者(35%)患者因不良事件停止研究治疗,两例(4%)死亡(1例急性肾损伤,可能与savolitinib有关;1例肺炎被认为与研究治疗无关)。

抗瘤有效性:客观缓解率为52%(24例患者,均为部分缓解),疾病控制率(客观缓解+疾病稳定)87%。中位缓解持续时间为7.1个月。


研究二

Savolitinib联合奥西替尼应用于第三代EGFR抑制剂耐药后治疗


治疗方案:osimertinib 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD

目的:主要评估安全性和耐受性,次要评估抗瘤有效性(RECIST v1.1)。


结果:截止2018年2月,46例患者接受了研究治疗。

安全性:3级及以上严重不良反应发生率为38%,10例(21%)患者因不良事件停用savolitinib,5例(10%)患者因不良事件停用奥西替尼。

抗瘤有效性:客观缓解率为28%,疾病控制率69%,中位持续缓解时间9.7个月。


写在最后


综上我们可知,MET扩增为EGFR抑制剂耐药的重要原因,MET抑制剂联合奥西替尼治疗EGFR抑制剂耐药有明显获益,可能是EGFR耐药患者的新选择!但是不良事件发生率还是较高,病人耐受性较差,在药物用量方面还需要进一步研究。


道高一尺魔高一丈,正是在此消彼长的反复较量中,人类逐渐向战胜肿瘤迈进。

 

 

参考文献

[1] Xiaomin Liu, Ping Wang, Caiyan Zhang, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer[J].Oncotarget. 2017 Jul 25; 8(30): 50209–50220. Published online 2017 Apr 5. doi: 10.18632.

[2] Park K, Wan-Teck L D, Okamoto I, et al. First-line afatinib for the treatment of EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer in the‘real-world' clinical setting[J]. Ther Adv Med Oncol, 2019,11:432515882.

[3] Helena Yu et al. CT032-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9826.

[4] Lecia V. Sequist et al. CT033-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9827.



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