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【专家有话说】EGFR突变的非小细胞肺癌患者,真实世界的治疗情况

2018年07月24日 作者:李琦

所属类型

肺癌

专家有话说

本期美中嘉和特邀李琦教授为大家分享。


临床试验的人群,虽然是随机入组的,但都是有严格的入排标准,经过严格筛选的,从某种意义上说,是一组有代表性的特殊人群。而真实世界的研究(Real World Study,RWS)来自真实世界的数据(Real World Data,RWD),该文章就反映了晚期非小细胞肺癌、EGFR突变阳性患者的真实治疗经过,具有较强的现实意义。


在临床研究中,患者的总体生存获益往往是判断药物疗效的金标准。但是,在化疗、靶向药物、免疫治疗快速发展的时代,影响患者OS的因素众多。IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3、LUX-LUNG6等8项临床研究奠定了TKIs在EGFR突变阳性患者中一线治疗的地位:可以提高缓解率,延长PFS。但并没有给患者带来OS获益,仅在LUX-Lung3和6临床试验的亚组分析中发现,与化疗相比,Del19的患者可从阿法替尼治疗中得到显著的OS获益。


随着疾病进展,经治患者的比例逐渐减少,这是所有肿瘤的转归规律。本文中可以看到,接受二线、三线和四线治疗的患者人数逐渐减少,主要原因是越来越多的患者因为疾病进展所致体能下降、并发症、致死性器官转移等原因丧失了进一步治疗的机会。在WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL研究中,我们可以看到一线使用TKI进展后,后续双药化疗的比例分别为61%、64.9%、52%;而一线接受化疗进展后,后续使用TKI的比例分别为91%、98.2%、64%,这与真实世界所反映的趋势一致。这提示我们是否在一线使用TKI时,让患者错过了化疗的机会?而本文的发表,似乎再次给化疗的基石地位“扬名立万”。


慈善赠药,是中国比较特殊的情况,当患者口服吉非替尼、厄洛替尼出现无痛、无症状的疾病缓慢进展的时候,可以继续应用最初的药物,患者往往不会自动切换到二线治疗中去,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案,ASPIRATION研究结果表明一线EGFR突变阳性NSCLC患者在疾病进展后继续应用厄洛替尼可将PFS继续延长3.1个月,延缓了二线治疗的时间。

EGFR基因突变位置.jpg


随着三代TKIs药物、免疫检查点抑制剂在后线治疗中的应用,本文的研究结果或许会被改写,我们将拭目以待。

对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者而言,已有多项临床研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在无进展生存期和客观缓解率方面优于化疗。基于这些数据,EGFR-TKIs目前被世界多个临床指南推荐为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物。然而,因为参与临床试验所要求的严格纳入标准,许多患者群体都未能参加。因此,在真实世界中,患者接受EGFR-TKIs治疗的有效性仍不清楚。此外,虽然一些EGFR突变阳性的NSCLC患者长期存活,但大多数临床试验因为随访时间相对较短,不包括长期生存者的详细数据。


2018年1月9日发表在《Lung Cancer》上的临床试验,对于真实世界中EGFR突变阳性的NSCLC患者的治疗和预后数据进行了分析


研究意义


1. 此项研究针对亚裔人群,对于中国患者更具有借鉴意义;


2. 研究发现拥有以下特征的患者生存期较长:年龄较小(<75岁),无吸烟史,腺癌,临床IIIB期和术后复发,良好身体状况,及Del19/L858R突变类型。


入组人群


1656名EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者(经组织学或细胞学诊断)。接受二线、三线和四线治疗的患者人数分别为1192人(72.0%),800人(48.3%)和490人(29.6%)。


在这1656名患者中,1608人(97.1%)接受过至少一种EGFR-TKI治疗。第一次使用的EGFR-TKI为吉非替尼(1347人,81.3%),厄洛替尼(245人,14.8%),阿法替尼(16人,1.0%)。


试验结果


1. 总生存期

中位随访时间为29.5个月,中位总生存期为29.7个月。 从一线治疗开始,3年生存率为41.2%,5年生存率为21.5%。


IV期患者(1104人)的中位总生存期为25.2个月。从一线治疗开始,3年生存率为32.0%,5年生存率为13.8%。


Cox回归分析显示,拥有以下特征的患者生存期较长:年龄较小(<75岁),无吸烟史,腺癌,临床IIIB期和术后复发,良好身体状况,及Del19/L858R突变类型。19位外显子缺失和L858R突变患者的平均生存时间分别为31.87和28.27个月。


2. 根据治疗顺序进行总生存期分析

根据一线和二线治疗的顺序,共有1055名患者被纳入总生存期分析。


在接受一线EGFR-TKIs和二线化疗的患者中,87.8%(295/336)的患者因疾病进展而改变治疗方案,74.1%(249/336)的患者接受铂类为基础的联合化疗作为二线治疗。


在接受一线和二线EGFR-TKIs治疗的患者中,63.7%(142/223)的患者因疾病进展而转换治疗方案。最常见的是从吉非替尼转换为厄洛替尼(78.9%,176/223)。在研究期间,第三代EGFR-TKI还未获批,因此没有患者接受第三代EGFR-TKI治疗。


在接受一线和二线化疗的患者中,69.5%(41/59)的患者接受EGFR-TKIs作为三线治疗方案。


数据显示,不同治疗顺序的患者组中位生存时间相似,但接受一线化疗的患者的5年生存率高于接受一线EGFR-TKIs治疗的患者。

EGFR试验对比01.jpg

此外,分析随访时间大于5年的患者,发现拥有以下特征的患者长期生存机会增加:一线化疗,女性,临床IIIB期和术后复发,以及良好的身体状况。


3. 治疗周期分析

根据一线治疗类型将患者分为两组,分析治疗周期。发现与一线化疗相比,接受一线EGFR-TKIs治疗的患者,靶向治疗时间显著延长,但化疗和“不治疗”时间显著缩短。

EGFR试验对比02.jpg


研究分析


这是目前已知的关于EGFR突变阳性NSCLC患者最大的真实世界生存分析(1656名患者,确诊死亡1140名)。其中,包括很大一部分可能被排除在临床试验之外的虚弱患者。


分析数据显示,接受一线化疗的患者5年生存率高于接受一线EGFR-TKIs治疗的患者。这可能与几个潜在的因素相关。


首先,初始接受EGFR-TKI治疗与接受化疗的患者相比,一线治疗到二线治疗的转换率不同:接受一线化疗的患者中有93%接受二线治疗,但接受一线EGFR-TKIs治疗的患者接受二线治疗的比例小于60%。此外,超过一半的一线EGFR-TKI治疗的患者在治疗全部过程中未接受化疗。因此,接受一线EGFR-TKIs治疗的患者的化疗时间明显低于接受一线化疗的患者。这表明,由于在疾病进展后继续服用EGFR-TKIs太久,许多接受一线EGFR-TKIs治疗的患者可能错过了接受化疗的机会。


正如之前的几项研究所显示的一样,对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者,在接受一线EGFR-TKI治疗后,化疗也是一种潜在的选择。因此,在一线EGFR-TKI治疗后,化疗应被考虑作为疾病进展后的一种选择。


值得注意的是,尽管在本研究中没有患者接受第三代EGFR-TKI,但第三代EGFR-TKI osimertinib(奥希替尼)目前被认为是EGFR T790M突变患者在使用一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的首选。基于这一点,携带EGFR T790M突变的患者在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展,应首先使用osimertinib,之后推荐化疗作为三线治疗方案。


总而言之,为了最大限度地延长EGFR突变阳性NSCLC患者的生存时间,千万不要错过EGFR-TKI治疗失败后使用化疗的机会。目前已有许多新的治疗方案可供选择,包括第三代EGFR-TKIs和免疫检查点抑制剂,这些都可以进一步改善EGFR突变阳性NSCLC患者的预后。此外,第四代EGFR-TKIs及多种免疫检查点抑制剂也在研究过程,我们有理由相信,癌症将一步一步变成慢性疾病。

 

李琦

美中嘉和特邀专家


医学博士,主任医师,博士生导师,上海交通大学附属第一人民医院肿瘤临床医学中心副主任、肿瘤科(本部)主任。


现任中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员、中国医师协会全科医师分会全国委员、中国医促会胰腺疾病分会青年委员、中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会委员、中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员、上海市医学会肿瘤专科委员会委员、上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)委员、上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员、上海市中西医学会肿瘤微创治疗专业委员会委员、教育部学位中心论文评审专家。担任《世界临床药物》、《中国肿瘤临床)、《中国肺癌杂志》等杂志编委及审稿人。


留学美国MD Anderson癌症中心,从事恶性肿瘤临床诊治工作二十余年,具有丰富的肿瘤综合治疗经验,擅长胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌的化疗、分子靶向、免疫等综合治疗。入选上海市浦江人才、上海交通大学高峰高原人才培养计划,主持国家自然科学基金面上项目3项、上海市科委、上海市临床创新研究等多项课题,牵头及参与多项国际、国内多中心临床研究。在《Gastroenterology》等杂志发表论著60余篇,获上海市卫生系统青年人才最高荣誉奖“银蛇奖”等。


参考文献

Okamoto I, Morita S, Tashiro N, et al. Real world treatment and outcomes in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of a large patient cohort.[J]. Lung Cancer, 2018, 117:14-19.


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关键词

EGFR 肺癌靶向治疗 EGFR药物 EGFR耐药 肺癌精准治疗 肺癌一代靶向药物 吉非替尼 厄洛替尼 EGFR阳性

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