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终于有希望了:KRAS将成为癌症治疗的靶点

2019年05月20日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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    KRAS是多种癌症中比较常见的靶点,比如结直肠癌、非小细胞肺癌等,甚至有统计显示多达25%的癌症患者会出现KRAS突变。尽管它被发现已超过半个世纪,但一直被认为无法用来做药物的靶点。虽然如此,鉴于该突变的普遍性已经生物制药研究的进展,还是不断有研究者尝试突破——找到利用该靶点治疗癌症的药物或方法。比如抑制MUC5AC,针对G12C突变、抑制Cnk1等方式。虽然研究还都处于早期阶段,但KRSA将成为癌症治疗的靶点,下面介绍下抑制CnK1对治疗KRAS突变的效果。

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    KRAS是一种调节细胞生长的蛋白质,也属于一种抑癌基因;平时分为开或合的状态。当它发生突变时会卡在"永远开着"的构象中,导在此状态下细胞生长不再受控,癌细胞的生长会快速增加,从而导致癌症。


    考虑到将KRAS这个蛋白作为治疗的靶点,但利用DNA方面对KRAS研究的传统思路一直无法取得突破;几位研究者考虑从RNA方面考虑对KRAS癌症的治疗,但是RNA并不稳定,因此需要借助一个“中间”物质。通过计算机模拟的方法,研究人员们设计出了一系列化合物,其中一种叫做PHT-7.0的分子最具潜力。在其基础之上,不断做出一些优化,并用于后续的分析。最后发现利用PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤。


    另外一位研究者说:发生“突变”的KRAS会一直在发射信号,类似于快速输入莫尔斯电码,而不是平静、间歇的按键。这种失控的信号驱动着肿瘤的生长,这尤其危险,因为它压倒了本来可以治疗癌症的靶向疗法。


    在这项研究中,科学家们将重点放在KRAS突变体的共生体Cnksr1 (Ras 1激酶抑制因子的连接增强子)上。在证明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后,研究人员进行了分子建模和结构修改,以识别PHT-7.3。这个小分子探针缩小了KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠模型体内的肿瘤。重要的是,该化合物不影响健康KRAS的功能,这意味着潜在的副作用很可能是有限的,容易得到认可。PHT-7.3目前正通过进行先导优化和临床前开发。

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    从目前的研究看,KRAS作为癌症治疗的靶点还有较长的时间。未来药物的I、II、III期试验会耗费不少时间,同时很多药物的试验被中止也会在此时间内,不可预测的情况很多。但作为占癌症患者四分之一的一个重要突变,一旦药物获得批准,无论从挽救患者生命,还是抗癌的历史,甚至药厂的获益都是有众多好处的。期待未来更好的结果。


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KRAS 癌症

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