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PD-1抗癌无效竟然与自身巨噬细胞有关

2019年03月06日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

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人体内的免疫系统是一个很庞大而复杂的系统,主要分为细胞免疫和体液免疫,其中细胞免疫中有我们比较熟悉的是白细胞。白细胞不是一个均一的细胞群,根据其形态、功能和来源部位可以分为三大类:粒细胞、单核细胞和淋巴细胞,其中粒细胞又可根据胞质中颗粒的染色性质不同,分为中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞三种;淋巴细胞主要有T细胞和B细胞;单核细胞可以分化为巨噬细胞等等,所有的细胞一起分工协作保证人体的健康。肿瘤作为一种内生性疾病,免疫系统本该发挥免疫监视的功能发现异常细胞,然后消灭掉,但是在疾病发生发展中却被抑制了,很难发挥相应的作用,这是肿瘤发生的机制之一,也是研究者希望突破的治疗途径。最近几年,无论是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂还是CAR-T对肿瘤浸润T细胞的编辑回输,在一些晚期肿瘤治疗中都显示很好的效果。但临床中发现一些很符合治疗指征的PD-1药物患者却没有效果,引起了医生和患者的困惑。新的研究显示也许是巨噬细胞在捣乱,他竟然吞掉了药物激活的T细胞!


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巨噬细胞不也是免疫细胞么?怎么会把攻击肿瘤的T细胞给消灭了?这可真是大水冲了龙王庙——一家人不认一家人啊。但是这个事情还是真存在,并且被美国的一个研究团队所发现。


先来说下PD-1免疫检查点抑制剂的工作方式:这个原理是更为早期的研究中发现的。癌细胞在遇到免疫细胞(T细胞)时会与T细胞的PD-1/PD-L1信号通路结合,这就相当于向T细胞发出了“确认”信息,T细胞就认为这个癌细胞是属于人体正常细胞,给予放行,不进行免疫攻击。在这一发现的指导下,研制的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,就是通过药物更大“分子力”与PD-1/PD-L1通路结合,T细胞不会继续错过后续的癌细胞,从而增强了T细胞的活性对癌细胞发起攻击。


而美国的研究团队在结肠癌小鼠模型中注射了被标记的PD-1抗体的5分钟后,这些抗体就来到了肿瘤周围的T细胞上(PD-1药物起效很快)。但在随后的几分钟后,这些被标记的抗体都聚集在巨噬细胞内(说明被吞噬了,也就是被自己的战友给消灭了)。


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为了深入了解巨噬细胞是如何吃掉PD-1抗体的。研究人员首先提取了三种肿瘤模型中小鼠体内相关细胞发现,大部分的肿瘤相关巨噬细胞内都有PD-1抗体。随后的数据线性回归分析发现,巨噬细胞吃掉抗体与巨噬细胞的数量无关,即使巨噬细胞的数量极低,PD-1也能被吃光,而且巨噬细胞不会主动与PD-1抗体结合。


在针对巨噬细胞的进一步研究中,后续还需要更多的研究才能给予确认。


根据一些研究认为,被恶性细胞过表达的抗吞噬分子CD47或者受体激动剂——CpG可能有助于减少巨噬细胞对T细胞的攻击。针对巨噬细胞的后续的研究也许会更好的提升PD-1/PD-L1药物效果,或者找到巨噬细胞攻击癌细胞的方法。无论哪种方式都会更好的帮助肿瘤患者。

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关键词

PD-1 抗癌无效 自身巨噬细胞

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