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非小细胞肺癌ALK突变精准治疗

2018年05月30日

所属类型

肺癌 肺癌

肺癌的治疗已经进入到个体化分子靶向“精准”治疗的时代,肺癌,按组织学分型可分为两种,非小细胞肺癌(85%)和小细胞肺癌(15%),其中非小细胞肺癌又可以分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和不确定类型。而ALK突变在非小细胞肺癌中发生的概率,仅5%左右,是突变概率较低的一种类型。ALK突变的常见形式是EML4-ALK融合,常见于肺腺癌,肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道称肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率约为1.3%。幸运的是虽然ALK突变的概率较低,但其可用的靶向药却不少。一代靶向药物有克唑替尼,二代靶向药物有艾乐替尼、色瑞替尼、Brigatinib以及准备上市的三代的靶向药物劳拉替尼。

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克唑替尼是2011 年在美国上市,2013 年在中国上市,专门用于治疗有ALK突变的肺癌,效果很不错。在临床实验中,克唑替尼对75% 的ALK 突变肺癌患者有效,84% 的患者存活时间超过1 年。更重要的是,在以前首先使用了化疗,现在肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中,如果确认ALK突变,仍然有65% 的患者对克唑替尼响应。对脑转移有一定的疗效,但入脑效果并不理想。CNS(中枢神经系统)疾病进展仍然是克唑替尼治疗失败的主要原因,接近一半(46%)的患者首先出现进展的部位是CNS。在另一项NSCLC伴脑转移但未接受脑部放疗的研究中,患者接受克唑替尼治疗后出现非既定目标或新病灶进展时,CNS是最常见的进展部位,发生率高达70%,提示克唑替尼的CNS浓度相对不足。和其它靶向药物一样,克唑替尼面临耐药性问题,患者通常使用1年左右会出现。

面对第一种ALK发生新突变而耐药的情况,药厂开发了新一代靶向药。二代ALK 药物已经在欧美上市,诺华的药物色瑞替尼于2014 年在美国上市,色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK阳性患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。2014年,FDA批准了抗癌药色瑞替尼(Ceritinib),用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。2017年ASCEND-4的三期临床实验显示患者使用色瑞替尼的有效率(ORR)73%,无进展生存期(PFS)是16.6个月;颅内有效率高达46.3%,PFS是10.7个月,均显著优于化疗。基于色瑞对于脑转突出疗效,FDA批准了色瑞替尼(Ceritinib)的补充新药申请的优先评审权,作为ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗方案。

艾乐替尼在2015年被美国批准应用于克唑替尼治疗失败的ALK阳性非小细胞肺癌。PFS艾乐替尼相比于克唑替尼的10.4个月达到了25.7个月,延长了15.3个月。脑部控制效果:用药一年之后,艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%,而克唑替尼组高达41.4%。艾乐替尼无论从疗效还是对于脑转患者,均显示了优于克唑替尼的优势,如今已被批准用于一线。此外,与克唑替尼相比,这种新药副作用更少。

Brigatinib和劳拉替尼。2017年4月28日,FDA加速批准了Brigatinib在接受克唑替尼治疗进展或不耐受的,ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的适应症。brigatinib是最强大的是,几乎可以克服目前已知的全部敏感突变以及全部耐药突变,简直战斗力爆表,也正因此,这个药已经获批上市了,而劳拉替尼刚刚获得“突破性新药“资格认定,尚未正式上市。但是,劳拉替尼也有自己独特的优势:对付脑转移似乎更有一套。I期临床试验中,共有54例患者接受Lorlatinib(劳拉替尼)治疗,其中41例为ALK突变的肺癌,12例为ROS1突变的肺癌,另外1例突变状态不确定;20例患者接受过一种靶向药治疗,27例患者接受过至少2种靶向药治疗;39例患者在基线时伴有脑转移。对于这样一组非常难治、高频脑转移的晚期肺癌病人,劳拉替尼的疗效是不错的:接受过一种靶向药治疗失败以后的病人,有效率是57%;已经接受过两种靶向药治疗均失败的病人,有效率是43%。39例合并脑转移的病人:28%的病人脑转移灶完全消失,39%的病人脑转移明显缩小,67%的病人脑转移得到了控制,不再继续增大。

肿瘤治疗的目的为延长患者生存时间,提高患者生活质量。口服制剂具有良好的耐受性,精准治疗使得ALK阳性的肺癌晚期患者总生存时间超过4年。但目前仍有相关问题,包括对EMI4-ALK融合基因的检测方法还有待于改善,以提高其检出的特异性和敏感性,克唑替尼耐药相关问题等等。而既往的患者治疗经验告诉我们,精准治疗的关键为一定要做到“先检测,后用药”,真正明确肿瘤的异质性后再针对性治疗,这也是我们将来其他靶点治疗的原则。

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肺癌 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 美中嘉和

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