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EGFR/ALK靶点国产新药亮相欧洲肺癌大会,早期、一线,抗耐药全面开花

2022年04月26日

所属类型

肺癌

2022年欧洲肺癌大会(ELCC 2022)已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。


作为由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、国际肺癌研究协会(IASLC)主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一,ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生,发表多项肺癌最新研究成功。


我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。

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EGFR常见突变药物


奥瑞替尼(SH-1028)治疗T790M阳性客观缓解率60.4%


奥瑞替尼(Oritinib ,SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药,ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的单臂II期临床研究。[1]


2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间,228 例患者入组,入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁,57.3% 的患者为女性,24.7% 的患者接受了全身化疗。


数据截止时(2021 年 9 月 17 日)统计显示:


227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ,客观缓解率(ORR) 为 60.4%(95% CI:42.4%,68.8%),疾病控制率(DCR) 为 92.5%(88.3%,95.6%),中位无进展生存期(mPFS) 为 12.6 个月(95% CI:9.7,15.3),中位缓解持续时间(mDOR )为 12.5 个月(95% CI:11.2,NA),中位总生存期(mOS) 未成熟。


常见副作用:


最常见(≥10%)的治疗相关不良事件(TEAE)包括腹泻(45.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(26.0%)、贫血(20.3%)、白细胞计数减少(15.4%)、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 (13.2%)、呕吐 (13.2%)、血清肌酸升高(12.8%)、上呼吸道感染(12.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(11.9%)、咳嗽(11.9%)、血小板计数减少(11.0%)、便秘(10.6%)。  ≥3 级 TEAE 包括血肌酸磷酸激酶升高(4.0%)、高血压(3.1%)、死亡(2.6%)、腹泻(2.2%)。未报告间质性肺病。


伏美替尼一线治疗PFS达20.8个月,优于吉非替尼


伏美替尼为自主研发的第三代EGFR靶向药,目前已在国内上市,适应症为一线EGFR靶向治疗失败,T790M阳性的转移性NSCLC。


大会报道了伏美替尼对比吉非替尼治疗初治的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的随机、双盲、多中心、III 期研究(FURLONG研究)。[2]


2019 年 5 月 30 日至 2019 年 12 月 5 日期间,358 例患者随机接受伏美替尼(n=178)或吉非替尼(n=180)治疗。在伏美替尼和吉非替尼组中,基线时分别有 35% 和 32% 的患者有中枢神经系统 (CNS) 转移。


截至 2021 年 9 月 15 日,每组的中位随访时间 均为 21.0 个月。伏美替尼的mPFS 显着长于吉非替尼(20.8 个月对 11.1 个月;HR 0.44 [95%CI 0.34-0.58];p<0.0001)。PFS 的临床获益在所有预先设定的亚组中都是一致的,其中包括基线有中枢神经系统(CNS)转移患者(HR 0.50 [95%CI 0.32-0.80])。伏美替尼组的中位暴露持续时间为 18.3 个月,吉非替尼组为 11.2 个月。


药物安全性:


伏美替尼组相比吉非替尼组有更少的≥3 级 TRAE。

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奥希替尼新辅助治疗病理完全缓解率仅3.6%


新辅助治疗是指手术前的治疗,目的在于减少肿瘤负荷,降低手术难度,降低复发率,通常认为新辅助治疗后获得病理完全缓解能预示新辅助治疗可给患者带来更好的生存获益。


大会报道了奥希替尼作为 EGFR 突变可切除 II-IIIB 期肺腺癌患者的新辅助治疗的多中心、单臂、2 期研究(NEOS)的更新结果。[3]该研究纳入II-IIIB 期(T3-4N2)、EGFR 突变肺腺癌的患者接受奥希替尼 80 mg 每天一次治疗六周,然后进行手术切除肿瘤。


2018 年 10 月 17 日至 2021 年 6 月 8 日期间,筛选了 88 例患者,最终入组了 40 例患者。完成6周奥希替尼新辅助治疗的38例患者中,客观缓解率为71.1%(27/38)。32 例患者接受了手术(50% 视频/机器人辅助胸腔镜手术;50% 开胸手术),30 例(93.8%)切除患者实现了 R0 切除。28例病理可评价患者中有10.7%达到主要病理缓解,其中1例(3.6%)达到病理完全缓解。13 例 (46.4%) 患者的病理反应≥50%。


在新辅助治疗期间,24 例 (60%) 患者观察到治疗相关不良事件 (TRAE),其中 3 例 (7.5%) 发生 3 级事件。未发生导致新辅助治疗中止的不良事件。


回顾性研究显示阿美替尼辅助治疗安全有效


阿美替尼是自主研发的第三代EGFR靶向药,目前已在国内上市,适应症包括局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一、二线治疗。


回顾性研究纳入已接受根治手术的EGFR敏感突变肺癌患者,每天接受阿美替尼110 mg一次,用药时间(6个月-36个月)取决于病理分期和身体状况,研究评估了无病生存期(DFS)、安全性和耐受性。[4]


纳入了66 例经病理证实的腺癌、EGFR 突变阳性(外显子 19 缺失或 L858R)、I-III 期 NSCLC 患者。在数据截止时,所有患者均无肿瘤复发症状,25例(37.9%)患者已随访1年以上。12个月时无病生存率为100%,通过胸部CT、PET-CT、腹部超声、头颅MRI等辅助检查评估患者病情。这些患者都没有中枢神经系统转移。


阿美替尼治疗期间,34.8%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件,但未发生≥3级不良事件,皮疹(15/66,22.7%),口腔溃疡(7/66,10.6%)和腹泻(5/66,7.6%)是常见的不良反应。没有患者因药物不良反应退出治疗。有趣的是,研究发现阿美替尼对多原发性肺癌也有效:存在多发恶性病灶(磨玻璃影和<3cm)的患者(5/66, 7.6%),经阿美替尼治疗后,2 例患者的病灶体积缩小,其他患者病灶大小无变化。


这是第一项证明阿美替尼对完全切除的携带EGFR突变的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者具有初步疗效和可耐受的安全性的研究。这项研究仍在进行中,正在进行进一步的分析以确定长期结果。

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ALK药物


布格替尼一线治疗mPFS达24个月,脑转ORR达78%


布格替尼为新型第二代ALK靶向药,已在美国上市,适应症为局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一、二线治疗。最近布格替尼已在中国上市,适应症为单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。


大会报道布格替尼对比克唑替尼治疗初治局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的III期研究ALTA-1L的最终结果。[5]


研究入组患者 以 1:1 的比例随机分配至布格替尼组( 180 mg 每天一次,最初7 天导入期为 90 mg )或 克唑替尼 250 mg 每天两次。


275 例患者随机分配(布格替尼/克唑替尼,n=137/138)。两组患者基线特征如下:中位年龄 58/60 岁;既往化疗26%/27%;中位化疗持续时间,71/73 天;基线脑转移29%/30%。


截至 2021 年 1 月 29 日(最后一次患者接触),中位随访时间为 40.4/15.2 个月,有 166 (73/93) 次 PFS 事件。盲法独立审查委员会(BIRC)评估的 PFS 风险比 (HR) 为 0.48 (95% CI: 0.35–0.66, log-rank P<0.0001);中位 PFS 为 24.0个月 (95% CI: 18.4–43.2)对11.1个月 (9.1–13.0);3 年 PFS 率,43%/19%。研究者评估的 PFS HR 为 0.43(0.31-0.58;中位 PFS 30.8 对 9.2 个月)。BIRC 评估的中位缓解持续时间 (DoR) 为 33个月对14 个月,研究者评估为 37个月对11 个月。两组均未达到中位 OS(事件:41/51;HR 0.81 [0.53–1.22];3 年 OS率 71%对68%。


在基线脑转移患者中,布格替尼疗效也更优:


PFS HR 0.25 (0.14–0.46);OS HR 0.43(0.21–0.89),颅内病灶的ORR为78%对26%。


最常见的 ≥3 级治疗期间出现的不良事件 (AE):布格替尼组为肌酸磷酸激酶升高(26%、脂肪酶升高(15%),高血压(14%);克唑替尼组为丙氨酸氨基转移酶升高(10%)、脂肪酶升高(8%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(7%)。


任何级别的间质性肺病/肺炎:5.9%/2.2%;因 AE 停药:13.2%/8.8%。患者报告的总体健康状况/生活质量恶化的中位时间为 26.7/8.3 个月,HR 0.69 (0.49–0.98)。


自主研发第三代ALK靶向药SY-3505的I期研究


SY-3505是的国内首个进入临床试验自主研发的第三代ALK靶向药,它对于ALK融合蛋白以及导致第一代、第二代 ALK 抑制剂耐药的关键 ALK 突变体有非常强的抑制作用,在临床前研究中显示出了超越现有的二代ALK靶向药的超强活性。


大会报道了SY-3505的I期研究剂量递增阶段数据。[6]


2020 年 4 月 26 日至 2021 年 12 月 31 日,共入组32 例 ALK阳性 NSCLC 患者,包括 2 例(6.25%)未接受过 ALK 靶向 治疗和 30 例(93.75%)之前接受过 ALK 靶向治疗的患者被纳入 9 个剂量递增队列(n=24 ) 和 2 个剂量扩展组 (500mg/600mg, n=8)。


32 例患者中有 22 名(68.7%)出现了与治疗相关的不良事件(TRAE),并且在 1 例(3.12%)患者中观察到了 3-4 级 TRAE。在 800mg 剂量组中发生了一次剂量限制性毒性DLT(3 级腹泻)。


最常见的 TRAE(>10%)是腹泻(所有级别 25.00%;3-4 级 3.12%)、恶心(所有级别 15.63%;3-4 级 0.00%)、呕吐(所有级别 15.63%、3 -4级 0.00%),天冬氨酸氨基转移酶升高(所有等级 12.50%;3-4 级 0.00%)。


在先前接受至少一种 ALK 靶向药治疗的 28 例可评估患者中,有 18 例 (64.30%) 观察到肿瘤消退。


药代动力学分析表明药物半衰期约为26-56 小时。II期研究推荐剂量(RP2D)将根据剂量扩展队列的安全性、药代动力学参数和抗肿瘤活性进行确定。



参考文献


[1] C. Zhou et al. 7MO - Oritinib (SH-1028) a third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor in locally advanced or metastatic NSCLC patients with positive EGFR T790M: Results of a single-arm phase II trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856


[2] Y. Shi et al. 1O - Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: A randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856


[3] C. Lyu et al. 81MO - Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR mutated resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): Updated results. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S71-S78. 10.1016/annonc/annonc857


[4] Q. Zhang et al. 86P - Aumolertinib as adjuvant therapy in postoperative EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S71-S78. 10.1016/annonc/annonc857.


[5] M. Tiseo et al. 29P - Brigatinib (BRG) vs crizotinib (CRZ) in anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitor-naive ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): ALTA-1L final results. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856


[6] Y. Shi et al. 30P - A phase I, dose-escalation and dose-expansion study of SY-3505: A third-generation ALK TKI in Chinese ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856


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