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「网红」靶点Trop-2能成为攻克所有癌症的希望吗?

2022年02月12日 作者:咚咚癌友圈

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乳腺癌 其他癌症

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2020年4月,有“最毒乳腺癌”之称的三阴乳腺癌迎来了一款革命性的新药——靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗。在之后的III期试验中,戈沙妥珠单抗把复发或难治性三阴乳腺癌患者的无进展生存期延长了两倍多,总生存期也延长了一倍[1],也因此获得了FDA对用于在接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的完全批准。


一年之后,戈沙妥珠单抗又被FDA加速批准用于治疗接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。同时,戈沙妥珠单抗用于肺癌、子宫内膜癌,以及多种实体瘤的试验也在进行之中。戈沙妥珠单抗在不同上皮肿瘤的探索,让我们好奇他们共同的治疗靶点——Trop-2到底有何价值?

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戈沙妥珠单抗


Trop-2的发现和正常功能

1981年时,为了研究孕妇血液中的胎儿细胞,M Lipinski使用当时诞生没多久的杂交瘤技术生产单克隆抗体,鉴定出了人类滋养层细胞表面包括Trop-2在内的4种新抗原[2],首次发现了这一日后影响巨大的肿瘤治疗靶点。


在正常情况下,Trop-2是胚胎发育的一个关键基因,胎儿肺脏、肾脏等很多器官的发育都离不开Trop-2[3,4]。比如说人为降低胎肺中的Trop-2 mRNA水平,就会导致胎肺成纤维细胞增殖减慢,严重的甚至会让胎肺停止发育。

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Trop-2的分子结构


肿瘤中的Trop-2

而在成人中,Trop-2的表达就十分有限了。虽然肺、乳房、胃、肾等很多正常组织都有Trop-2的表达,但表达水平都不高,唯有肿瘤组织是个例外。


我们知道,肿瘤组织与胚胎组织存在一定的相似性,比如生长都很快速。分子水平上,肿瘤组织和胚胎组织也有一些共享的基因表达,像体检中用来筛查癌症的甲胎蛋白、癌胚抗原,就是胚胎和肿瘤组织都有表达的一类糖蛋白。Trop-2也是胚胎和肿瘤都会表达的一个基因。


2012年时,意大利科学家S Alberti分析了514个正常组织样本和1656个肿瘤组织样本,发现Trop-2在肿瘤组织中普遍上调[5]。过表达Trop-2还被发现可以诱导正常细胞癌变,让癌细胞生长更快。


另外,在胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、胃癌等多种实体瘤中,Trop-2高表达也被发现与预后不良相关[6-10]。

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前列腺癌中Trop-2高表达与预后较差相关


Trop-2在肿瘤中高表达,并与肿瘤预后较差相关,这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。特别是,Trop-2的高表达广泛存在于多种肿瘤之中。具体来说,宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的Trop-2中高表达率分别高达89%、88%和83%,在肺鳞癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等常见癌症中也有很高的中高表达率[5,11,12]。


这使得Trop-2靶向治疗有望成为一个泛癌种的疗法,而且在很多癌种中都不需要进行Trop-2表达检测,就可直接应用。比如说戈沙妥珠单抗,已被批准用于三阴乳腺癌和尿路上皮癌,均不需要进行Trop-2表达检测。

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另外,在一些其它癌种的早期临床试验中,戈沙妥珠单抗也显示出了不错的疗效:


在接受过多线治疗,现有方法疗效很差的非小细胞肺癌患者中,戈沙妥珠单抗获得了16.7%的客观缓解率和7.3个月的中位生存期[13];


在复发的小细胞肺癌患者中,戈沙妥珠单抗获得了17.7%的客观缓解率和7.1个月的中位生存期,而且无论患者是否已经对化疗耐药,都能获得相似的疗效。而以往的临床数据中,化疗敏感患者接受治疗的客观缓解率为17%,但化疗耐药的患者客观缓解率只有5%[14];


在多线治疗失败的雌激素受体阳性乳腺癌患者中,戈沙妥珠单抗获得了31.5%的客观缓解率和12个月的中位生存期。类似患者按目前的标准方法治疗客观缓解率9%~32%不等,无进展生存期3~9个月不等[15];


我们期待在将来随着研究的继续和数据的公布,以戈沙妥珠单抗为代表的Trop-2 ADC疗法能攻克一个又一个癌种,为更多的肿瘤患者带来希望。首个靶向Trop-2的药物戈沙妥珠单抗目前也正在准备登陆中国,惠及中国患者。


参考文献:

[1]. Bardia A, Hurvitz S A, TolaneyS M, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breastcancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(16): 1529-1541.

[2]. Lipinski M, Parks D R, Rouse RV, et al. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonalantibodies[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1981, 78(8):5147-5150.

[3]. McDougall A R A, Hooper S B,Zahra V A, et al. Trop2 regulates motility and lamellipodia formation incultured fetal lung fibroblasts[J]. American Journal of Physiology-LungCellular and Molecular Physiology, 2013, 305(7): L508-L521.

[4]. Tsukahara Y, Tanaka M,Miyajima A. TROP2 expressed in the trunk of the ureteric duct regulatesbranching morphogenesis during kidney development[J]. PLoS One, 2011, 6(12):e28607.

[5]. Trerotola M, Cantanelli P,Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancergrowth[J]. Oncogene, 2013, 32(2): 222-233.

[6]. Fong D, Moser P, Krammel C, etal. High expression of TROP2 correlates with poor prognosisin pancreatic cancer[J]. British journal of cancer, 2008, 99(8): 1290-1295.

[7]. Ning S, Guo S, Xie J, et al.TROP2 correlates with microvessel density and poor prognosis in hilar cholangiocarcinoma[J].Journal of Gastrointestinal Surgery, 2013, 17(2): 360-368.

[8]. Liu T, Liu Y, Bao X, et al.Overexpression of TROP2 predicts poor prognosis of patients with cervicalcancer and promotes the proliferation and invasion of cervical cancer cells byregulating ERK signaling pathway[J]. PLoS One, 2013, 8(9): e75864.

[9]. Zhao W, Zhu H, Zhang S, et al.Trop2 is overexpressed in gastric cancer and predicts poor prognosis[J].Oncotarget, 2016, 7(5): 6136.

[10]. Zeng P, Chen M B, Zhou L N, etal. Impact of TROP2 expression on prognosis in solid tumors: a systematicreview and meta-analysis[J]. Scientific reports, 2016, 6(1): 1-7.

[11]. Liao S, Wang B, Zeng R, et al.Recent advances in trophoblast cell‐surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors[J]. Drug DevelopmentResearch, 2021, 82(8): 1096-1110.

[12]. Zaman S, Jadid H, Denson A C,et al. Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects[J]. OncoTargets andtherapy, 2019, 12: 1781.

[13]. Heist R S, GuarinoM J, Masters G, et al. Therapy of advanced non–small-cell lung cancer with anSN-38-anti-trop-2 drug conjugate, sacituzumab govitecan[J]. Journal of ClinicalOncology, 2017, 35(24): 2790-2797.

[14]. Gray J E, HeistR S, Starodub A N, et al. Therapy of small cell lung cancer (SCLC) with atopoisomerase-i–inhibiting antibody–drug conjugate (ADC) targeting trop-2,sacituzumab govitecan[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(19): 5711-5719.

[15]. Kalinsky K,Diamond J R, Vahdat L T, et al. Sacituzumab govitecan in previously treatedhormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final resultsfrom a phase I/II, single-arm, basket trial[J]. Annals of Oncology, 2020,31(12): 1709-1718.


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戈沙妥珠单抗 TROP-2靶向药物 三阴乳腺癌靶向药物

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