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新治疗时代下肺癌放疗地位的思考

2021年11月07日 作者:SCCC

所属类型

肺癌

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无论是全球还是我国,肺癌发病率和死亡率均居高位,是严重威胁人类健康的头号癌症杀手。过去几十年,随着对肿瘤生物学行为认知的深入及治疗理念的更新,肺癌的治疗取得了长足的进步。手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗并称为肿瘤治疗的“五驾马车”。放疗作为重要的局部治疗手段,参与了约70%肿瘤的临床治疗,调强放射治疗、立体定向放射治疗、图像引导放射治疗、质子重离子放疗等现代精准放射治疗技术也在不断发展和完善,即使在肺癌全身治疗手段快速发展的精准医学时代,放疗在早、中、晚期肺癌治疗中依旧占有举足轻重的地位,贯穿肺癌治疗全过程。


一、放射治疗在早期及可切除局晚期肺癌中的应用

对于不可手术的早期非小细胞肺癌(NSCLC),立体定向放射治疗(SBRT)是目前最佳治疗方案。对于可切除的早期NSCLC,小样本临床研究长期随访结果提示SBRT不劣于手术,SBRT能否代替手术治疗有待未来大型III期临床试验给出明确答案。但SBRT治疗早期中央型NSCLC时需谨慎考虑分割模式和剂量,严格限制靶区体积,剂量越高或肿瘤靶区距离近段支气管树越近,越容易发生严重并发症。


N0-1淋巴结转移完全切除的肺癌患者不推荐术后辅助放疗(PORT),N2淋巴结转移PORT存在争议。既往多项荟萃分析和回顾性研究提示N2患者PORT可以改善生存,而前瞻性Lung-ART、PORT-C研究完全切除术后IIIA-N2 NSCLC患者PORT DFS和OS均未获益。PORT的获益人群需要依据复发高危因素来定。目前来说,肺癌完全切除术后PORT不作常规推荐,需综合评估患者可能的获益与风险,个体化选择。


二、放射治疗在不可切除局晚期肺癌中的应用

同步放化疗后免疫巩固治疗的PACIFIC研究模式是目前不可切除局晚期NSCLC的标准治疗,最新数据中位PFS和OS为16.9个月和47.5个月,5年PFS率和OS率分别达33.1%和42.9%,充分彰显了放化疗联合免疫治疗的生存获益优势。亚组分析提示驱动基因阳性患者不能获益,PD-L1表达<1%患者获益有限,而放疗结束后14天内接受免疫治疗的患者疗效优于14天后使用。局晚期患者同步放化疗联合免疫治疗的最佳模式正在积极探索拓展。免疫同步放化疗后免疫巩固治疗的DETERRED、KEYNOTE-799、PACIFIC-2,免疫巩固治疗不同给药剂量方式的PACIFIC-5,序贯放化疗后免疫巩固治疗的PACIFIC-6和放疗序贯免疫治疗的DUART和TRADE-hypo等一系列研究正在进行中。


驱动基因阳性的局晚期NSCLC,靶向联合放疗可作为治疗方案新选择。王绿化教授牵头的多中心回顾性研究数据结果表示EGFR突变阳性不可切除的局晚期NSCLC,放疗联合靶向疗效显著优于同步放化疗和单纯靶向治疗。


三、放射治疗在晚期肺癌中的应用

局部治疗可以改善晚期NSCLC寡转移/寡进展患者预后。Gomez团队研究中全身系统治疗后未进展的NSCLC寡转移(≤3个转移灶)患者,局部巩固治疗组PFS和OS分别为14.2和41.4个月,显著优于对照组4.4个月和17.0个月。SABR-COMET研究中≤5个转移灶的肿瘤患者SABR联合组5年PFS率和OS率可达17.3 %和42.3%。针对1-3或4-10个转移灶的III期SABR-COMET 3 或SABR-COMET 10研究以及一线治疗后未进展的晚期NSCLC局部巩固治疗的NRG-LU002 II/III期研究都在如火如荼地进行。放疗以往在晚期肺癌中主要作为姑息治疗手段,而随着靶向、免疫治疗的不断进步和现代放疗技术的高速发展,通过全身治疗与放疗并重,部分晚期肺癌患者甚至可以达到治愈。放疗在晚期肺癌中的地位也在逐渐攀升。


1.    靶向治疗时代下放射治疗在驱动基因阳性晚期肺癌中的应用

放疗联合靶向在驱动基因阳性晚期NSCLC中显著获益。SINDAS研究中EGFR-TKI联合所有病灶部位SBRT一线治疗EGFR突变阳性寡转移(≤5个转移灶)NSCLC中位PFS和OS分别为20.20个月和25.50个月,显著优于标准治疗组。Xu等人同样证实局部治疗可以改善EGFR突变阳性同时性寡转移NSCLC靶向治疗疗效,且所有转移灶局部治疗的生存获益显著优于部分转移灶局部治疗或无局部治疗,不同部位病灶局部治疗获益也有所差异,原发灶、脑、肾上腺的肿瘤局部治疗可显著改善生存。


驱动基因阳性NSCLC更易发生脑转移。对于这部分患者,无神经系统症状时推荐使用靶向治疗,有神经系统症状而颅外病灶稳定的患者则推荐局部治疗。放疗是脑转移患者的常规治疗方式,主要包括SRS和全脑放疗(WBRT)。WBRT存在损伤患者认知功能的风险,SRS相对来说局部控制效果更好且并发症更少。JLGK0901研究中5-10个脑转移灶SRS可取得与2-4个脑转移灶相近的疗效,中位OS均为10.8个月。靶向联合放疗可以进一步提高局部控制率和生存率,但不同情况下的脑转移灶放疗和靶向药物介入时间和顺序等尚需进一步研究。目前以奥希替尼为代表的更易通过血脑屏障的三代靶向药物联合SRS治疗驱动基因阳性的NSCLC脑转移相关研究正在进行中。


2.    免疫治疗时代下放射治疗在驱动基因阴性晚期肺癌中的应用

放疗可作为“原位疫苗”引发机体免疫反应,促进肿瘤抗原释放和呈递,调节免疫细胞的数量和功能,重塑肿瘤免疫微环境;免疫治疗可以解除肿瘤微环境的免疫抑制作用,增强远隔效应,两者具有良好的协同作用机制。KEYNOTE-001研究二次分析提示免疫治疗前接受过放疗的患者PFS和OS显著改善。免疫联合放疗可以提高晚期肺癌疾病控制率,改善生存。但放疗与免疫治疗介入最佳时机、剂量、分割方式、照射范围、联合治疗的安全性等一系列细节问题还有待探索和验证。


SBRT较传统分割放疗更适合与免疫治疗联合,能够显著改善有效率和生存率;对所有肿瘤病灶SBRT优于部分病灶。当肿瘤病变广泛时,高低剂量的结合也可增加免疫治疗疗效。PEMBRO-RT研究SBRT后7天内序贯免疫治疗对比单纯免疫治疗晚期NSCLC,两组ORR分别为36%和18%,中位PFS分别为6.6个月和1.9个月,中位OS分别为15.9个月和7.6个月。而另外两项研究中SBRT 3周后和3周内序贯免疫治疗中位OS分别为19个月和15个月,局部治疗后4-12周内免疫治疗中位PFS和中位OS分别为19.1个月和41.6个月。肺癌脑转移人群回顾性研究中,SRS同步免疫治疗、SRS非同步免疫治疗、仅SRS治疗OS分别为24.7、14.5、12.9个月,放疗序贯或同步免疫治疗优于免疫序贯放疗。放疗联合免疫改善脑转移患者OS,但也可能增加放射性脑坏死风险。


靶向和免疫治疗时代下,现代放疗技术同样发展迅速。作为肿瘤传统治疗的基石,放疗与全身系统治疗手段联合理论依据充分,研究数据优异,在肺癌治疗中都有着不可或缺的地位。但是,放疗在肺癌中的应用仍存在许多问题有待解决,如放疗联合靶向、免疫治疗的最优模式,放疗的介入时机、剂量、分割方式、靶区选择,获益人群的筛选,毒副作用的管理等均缺乏高级别临床证据,仍需更多前瞻性研究的探索验证。


11月12~13日,“2021上海新虹桥国际肿瘤论坛”将在上海拉开帷幕。论坛云集30余位中美知名肿瘤专家,共襄盛会。


此次论坛以“个性化医学时代肿瘤规范化诊疗”为主题,主办方之一的MD Anderson Cancer Center(即MD安德森癌症中心),以终结癌症为其使命,在全球享有盛誉,常年位居全美医院肿瘤专科排名榜首,今年7月份再次蝉联第一名[1]。会议聚焦乳腺癌、肺癌治疗前沿进展、护理管理临床应用和照护新视角、新方法、新技术,以患者为中心,旨在建立中美肿瘤专家高品质的对话平台。同时,更注重聆听来自医者、患者、医疗行业从业者对于肿瘤治疗领域未被满足的声音,推动整个行业的精诚协作,让患者能够有机会得到更好的治疗、更长的生存期、更优的生活质量!


欲知更多详情,可见下方海报:

上海2021中美肿瘤学术交流-肺癌-网站.png



参考文献

1、MD Anderson Cancer Center官网链接:

https://www.mdanderson.org/newsroom/md-anderson-again-ranks-number-one-in-cancer-by-u-s-news-and-world-report.h00-159462423.html


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