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肺癌免疫治疗疗效预测指标有哪些

2021年09月07日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

肺癌

一直以来,大家都对癌症避之不及,生怕这尊“瘟神”找上自己,所谓“请神容易送神难”,一旦得了癌症就很难治愈,尤其是肺癌——全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。

得了肺癌,并不意味着就一定要被死神“眷顾”, 肺癌患者目前可选择的治疗方式除了传统的手术、放疗和化疗以外,针对各个靶点的靶向药物也逐渐上市,用于肺癌患者一线治疗。

但是依旧有部分患者无法从这些治疗手段中获益。幸运的是,近些年免疫治疗打破了这种僵局,免疫治疗是现在抗癌圈里最火热的话题。

免疫治疗的加入改变了肺癌治疗模式的同时,也伴随着一些问题。一是许多患者无法获得同等程度的临床获益,还需要面对潜在的免疫治疗不良反应;二是免疫药物价格比较昂贵。所以寻找预测免疫治疗疗效的生物标志物(biomarker)迫在眉睫。


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免疫治疗生物标志物有哪些?

1、PD-1/PD-L1

PD-1是免疫系统的效应T细胞表达的蛋白,PD-L1是肿瘤细胞表面表达的蛋白。如果PD-1和PD-L1结合,配体和受体结合,T细胞就会认定有PD-L1的是正常细胞;如果两者不能结合,则认为是入侵者,可以展开攻击。通俗的讲,T细胞就是保护人体的警察,会主动攻击侵入人体的坏蛋。一旦肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合,就等同于肿瘤细胞拿到了通行证,T细胞就不会攻击肿瘤细胞,让它顺利进入人体。

PD-1/PD-L1免疫药物就是提前与PD-1的通路结合,阻止PD-1与PD-L1结合。这样T细胞就无法通过PD-L1通路识别哪些是正常细胞,从而增加了攻击性,由于癌细胞和正常细胞不同,因此T细胞也会对癌细胞进行攻击,达到治疗目的。PD-L1是现在最热的免疫治疗标志物。

2.MSI

微卫星(microsatellite,MS)又称简单重复序列或短串联重复序列,MS遍布于人类基因组中,大多位于基因非编码区及染色体的近端粒区,目前认为MS在维持基因组稳定和调控基因表达中发挥重要作用。

微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同。造成MSI的主要原因是DNA错配修复(mismatch repair,MMR)功能缺陷。根据MSI不稳定性和程度,可分为微卫星高度不稳定型(MSI-H)、微卫星低度不稳定型(MSI-L)和微卫星稳定型(MSS)。

对于MSI状态的检测可以通过免疫组化的办法对四个常见的错配修复(MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2进行检测。

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如果任意一个蛋白丢失(表达阴性),就认为是dMMR(即MSI-H);如果四个基因全部表达阳性则认为是MMR(即MSS或MSI-L)。

MSI在肿瘤患者治疗中应用很多,特别是在肠癌中。在PD-1免疫治疗中,微卫星高度不稳定(MSI-H)的患者对PD-1药物的应答率高一些,这类患者一般使用化疗药物时效果也比较好。另外具有MSI-H的患者部分也与遗传有关,比如林奇综合征等。

3. TMB

肿瘤突变负荷是一种定量的生物标志物,它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。通常会分为高TMB、中TMB和低TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是高TMB。在临床治疗中,医生也会把TMB数值作为免疫治疗用药前的参考之一。

肿瘤往往不只是一种突变,可能包括很多不同的突变。基因突变或异常的位点越多,就越容易被人体的免疫系统发现。一旦发现异常,免疫系统的防御功能就会启动,免疫细胞就会搜寻并杀死癌细胞。

免疫治疗的原理就是通过PD-1/PD-L1抑制剂使免疫抑制信号被阻断,免疫细胞才具有识别及清除癌细胞的能力。因此TMB高的患者治疗效果也更好一些。

然而,TM B并不是完美的预测免疫治疗效果的靶标。首先,TMB目前还没有统一的检测标准,不同的算法会影响TMB的预测值。其次,TMB检测对样本要求比较高,总体费用比较高。


谁是最好的免疫治疗生物标志物?

这3种免疫治疗生物标志物中谁才能更好的预测免疫治疗效果?其实,3个生物标志物是独立的个体,互不影响。任一指标提示免疫治疗获益,都是可以考虑接受PD-1抑制剂治疗。

MSI、PD-L1检测的费用比较低,比较方便,而TMB使用二代测序的办法,费用相对来说较高。可以单独做MSI、PDL1检测,但是一般TMB检测同时包含MSI、PDL1检测。

PD-L1表达、TMB突变数和MSI不稳定性是预测免疫疗效的重要指标,但肿瘤患者是否合适用PD-1治疗并不只是以这三项生物标志物为基准。


写在最后

PD-L1在肿瘤细胞上的表达和TMB用于肺癌患者接受一线免疫治疗的分子预测。一线化疗和免疫疗法联合治疗以及二线抗PD-1或抗PD-L1抗体单一治疗的资格鉴定,不需要任何分子预测因素。

对于MSI-H的表达,FDA曾经批准帕博利珠单抗治疗所有MSI-H高表达的肿瘤患者,这也是免疫治疗第一次不按照病症进行审批。


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