肿瘤防治科普平台

依维莫司——乳腺癌内分泌治疗的药物

2021年03月18日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

乳腺癌

乳腺癌内分泌治疗药物很多,包括绝经前患者药物他莫昔芬,托瑞米芬;以及绝经后患者常用药物:来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等;最近还有一些CDK4/6抑制剂、PI3K、还有mTOR  药物,后面这些是属于靶向药物的。这次给大家说明的药物是依维莫司,它是针对mTOR的靶向药物——雷帕霉素靶蛋白抑制剂。在肿瘤研究中发现,mTOR 的调控异常与肿瘤发生密切相关,通过抑制 mTOR 通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的传导,减少癌细胞的增殖,从而抑制肿瘤发生和发展。

164633833.jpg

下面这几段是比较专业的介绍,如果太复杂无法了解可以跳过看后面药物治疗试验。

这部分来源网络:mTOR 以两种不同形式的催化亚基存在,这两种催化亚基复合物分别为 mTORC1(mTOR Complex1) 和 mTORC2(mTOR Complex2)。这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。也就是会全称参与细胞的整个复制/分裂/凋亡的过程。

mTORC1 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素靶向蛋白调节相关蛋白(RAPTOR)次单元组成,能被依维莫司特异性抑制。而 mTORC2 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(RICTOR)组成,对依维莫司敏感。依维莫司与细胞内 12kDa 的受体 FK506 结合蛋白 12(FKBP12) 结合,形成 FKBP-Sirolimus 复合物,然后作用于一个被称为 FRB 的结构区,从而抑 mTORC1 活性,但似乎并不影响 mTORC2。

需要注意的是也有研究表明长时间(超过 24 小时)依维莫司的作用,也会影响 mTORC2 的功能。mTORC1 的主要功能是调节蛋白质合成和细胞周期进程。mTORC2 可被生长因子激活,磷酸化蛋白激酶 PKC、AKT(Ser473 位点),调节 Rho 家族、GTPases,对改变细胞骨架的形成以及调节细胞存活,迁移发挥重要作用。


依维莫司药物作为一种mTOR抑制剂,除了阻断癌细胞的生长外,还可以抑制缺氧诱导因子如 HIF-1 和血管内皮生长因子VEGFR的表达,这可以减少瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成,也是减少癌细胞对营养的获取,控制肿瘤生长。针对血管抑制部分也是有很多专门的靶向药物的,比如贝伐珠单抗和瑞戈非尼、仑伐替尼等。


依维莫司的乳腺癌临床研究

针对依维莫司的临床研究是BOLERO-2,共纳入724名雌激素受体阳性和 HER-2 阴性的,既往曾接受来曲唑或阿那曲唑治疗并于 12 个月内复发绝经期乳腺癌患者。

试验方式是对比:依维莫司单药组和依维莫司+依西美坦的联合组;给药剂量是依维莫司10mg/天,依西美坦25mg/天。

中位随访 18 个月时,依西美坦单药组与依维莫司+依西美坦联合组相比,

中位无进展生存期PFS为(11.0 个月 vs 4.1 个月,HR 0.38,P<0.0001);

客观缓解率ORR为(12.6% vs 1.7%);

临床获益率是(51.3% vs 26.4%)。

与单药组相比,联合组 3 或 4 级不良反应发生率明显增加。

药物图片3.jpg

这个试验结果可以看出,对于ER+同事HER-2-的绝经乳腺癌患者,如果在使用芳香化酶抑制剂耐药后,使用依维莫司单药治疗的效果,从无进展生存期、客观缓解率以及获益率方面都是超过依维莫司+依西美坦的,而且副租作用也更小。

同样这次试验中还有一个意外的发现,就是依维莫司除了可增强内分泌治疗的效果外,在治疗开始后 6 和 12 周,依维莫司联合依西美坦组的骨特异标志物水平(如骨特异性碱性磷酸酶 BSAP,I 型胶原氨基端延长肽 PINP 和 I 型胶原交联氨基末端肽 CTX 等)较基线明显降低;依西美坦単药组的骨特异标志物水平较基线显著升高。这个结果显示依维莫司对芳香化酶抑制剂治疗引起的骨丢失具有明显的保护作用,也就是说可以减少骨质疏松甚至骨折的可能。


美国FDA2012年7月批准依维莫司用于治疗与依西美坦联合用于治疗HER2阴性型肿瘤。之后我国也已经批准依维莫司治疗雌激素受体阳性,HER2阴性的乳腺癌患者。而根据2019年的一项报告,美国FDA也批准了依维莫司联合依西美坦治疗晚期乳腺癌的方案。


2

关键词

依维莫司 乳腺癌靶向药物

010-59575756

| 关于我们 | 网站地图 | 问题反馈 |

联系电话:010-59575756

版权所有©美中嘉和®.保留所有权利,沪ICP备18018102号-1

沪公网安备 31010102004936号

关注微信公众号
关注微博