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肝癌的靶向治疗药物效果到底如何?看看这个对比

2021年03月02日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

肝癌

最近娱乐圈里的两位重量级人物相继因为癌症过世,一位是90后更关注的赵英俊;另一位是70和80后更关注的吴孟达。都是因为肝癌,没错又是肝癌。如果好好回忆下,前年的臧天朔和师胜杰、在之前的傅彪,还有沈殿霞、罗文、林正英、安钧璨……真是吓人一跳,这些才俊为什么都没有战胜肝癌呢。其实大部分人并不了解肝癌的恶性程度,在医学上大家甚至私下称肝癌是“癌王”,因为晚期患者的治疗效果不理想,贬义的称谓。可是小编这几年的工作中接触到很多新的肝癌药物,感觉医学上是有很大进步的,这里先盘点下可以用于肝癌的靶向药物。


靶向药物是目前恶性肿瘤的一个主要方向,基因癌细胞的突变,药物通过对癌基因和抑癌基因的作用产生治疗效果。在肝癌中使用的靶向药物主要是针对VEGFR的抑制剂药物,包括索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼等。有这么多的药物怎么还是治疗不好?

阿司匹林降低肝癌发病率-药品.jpg

索拉非尼(多吉美)这是第一个针对肝癌的靶向药物,作用靶点是能抑制Raf激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)胞内激酶通路。药物获批主要是与安慰剂对比,欧洲多中心SHARP试验和另一项安慰剂对照Ⅲ期试验研究索拉非尼对亚洲患者效果,使用索拉非尼后。在SHARP试验中索拉非尼治疗组患者的OS(试验的主要终点)显著更长(10.7个月 vs 7.9个月),至影像学进展的时间也显著更长(5.5个月 vs 2.8个月)。这个试验促使药物在欧美国家获批;而在针对亚洲患者的试验中,索拉非尼治疗组的中位OS(6.5个月 vs 4.2个月)和TTP(2.8个月 vs 1.4个月)显著更好。因欧美国家与亚洲国家导致肝癌的因素不同:酒精和慢性肝病。结果看出索拉非尼对欧美患者的效果更好一些。更为严重的是,耐药时间非常短,有些患者甚至在使用1-2个月后就出现耐药问题。只能说这是一个聊胜于无的开创性的肝癌靶向药物。


仑伐替尼(乐卫玛)是VEGFR-1、2、3的抑制剂,还能抑制成纤维细胞生长因子受体FGFR1-4型、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、RET及KIT。

一项非劣效性随机试验REFLECT研究,针对未经全身治疗不可切的肝细胞癌患者,99%为Child-Turcotte-Pugh A级,与索拉非尼进行对比(使用剂量有区别)。仑伐替尼的疗效不比索拉非尼差(主要终点中位OS 13.6个月 vs 12.3个月,HR 0.92,95%CI 0.79-1.06),客观缓解率更高(24% vs 9%),且中位TTP更长(7.4个月 vs 3.7个月,HR 0.66,95%CI 0.57-0.77)。这组数据显示与索拉非尼相比,总生存期方面差别不明显,但是在客观缓解率和中位TTP指标中都远超索拉非尼。患者的感受会更好。在我国秦叔逵教授也主持了针对仑伐替尼的大型临床试验,综合日本、中国以及中国台湾地区的试验数据,显示仑伐替尼对于亚洲患者的治疗效果是很好的。


瑞戈非尼(拜万戈)是美国FDA批准用于索拉非尼耐药后的二线治疗药物,可抑制血管生成受体酪氨酸激酶(包括VEGFR-1、2、3)、基质受体酪氨酸激酶和致癌受体酪氨酸激酶。针对索拉非尼耐药的患者,在RESORCE试验中分别使用瑞戈非尼和安慰剂,结果显示瑞戈非尼组的中位OS显著延长(10.6个月 vs 7.8个月,死亡HR 0.63),客观缓解率(11% vs 4%,无完全缓解)和疾病控制率(客观缓解+疾病稳定;65% vs 36%)显著更高。这个研究最终导致药物获批美国FDA的批准,使得瑞戈非尼可以治疗既往使用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。之后我国NMPA也批准了该药物的

甲状腺结节不是甲状腺癌-药物.jpg

卡博替尼(184)在我国尚未获得批准,但是在国外这个药物很有名气。是适合的靶点多达九个的靶向药物。CELESTIAL试验显示卡博替尼组和安慰剂组对比,在索拉非尼治疗后接受二线或三线治疗的患者中,卡博替尼组的中位OS显著更长(10.2个月 vs 8.0个月),在先前仅接受索拉非尼治疗的患者中,中位OS的差异更加明显(11.3个月 vs 7.2个月)。

注:NCCN共识指南推荐,只考虑对肝硬化程度不超过Child-Turcotte-Pugh A级的患者使用卡波替尼。


雷莫芦单抗是重组IgG1单克隆抗体,可结合VEGFR-2,从而阻滞受体激活,该药物在我国尚未获得批准。

一项试验(REACH试验)在索拉非尼一线治疗后的晚期肝细胞癌患者中比较了雷莫芦单抗和安慰剂,未能显示雷莫芦单抗较安慰剂有显著的生存优势(中位OS 9.2个月 vs 7.6个月)。一项非预先计划的亚组分析显示,其可能会改善诊断时AFP基线水平高(>400ng/mL)患者的生存情况(中位生存期7.8个月 vs 4.2个月)。

后续Ⅲ期试验(REACH-2试验)显示,对于肝硬化程度不超过Child-Turcotte-Pugh A级、血清AFP水平≥400ng/mL且在接受索拉非尼一线治疗时疾病进展的患者。雷莫芦单抗组的OS显著更长(8.5个月 vs 7.3个月,HR 0.71,95%CI 0.53-0.95),不过生存期延长的时间(1.2个月)短于REACH试验中的高AFP患者(3.6个月)。雷莫芦单抗组的客观缓解率(5% vs 1%)和总疾病控制率(60% vs 39%)更高。基于这个结果美国FDA批准了该药物用于索拉非尼后的二线治疗,但需要检测患者的甲胎蛋白水平(大于≥400ng/mL)。


阿帕替尼(艾坦)是一种口服活性VEGFR-2抑制剂(抗血管生成抑制剂),我国已批准将其用于晚期胃癌的二线治疗;美国和欧洲尚无法使用该药。一项Ⅲ期安慰剂对照随机试验纳入了393例肝硬化程度不超过Child-Turcotte-Pugh A或B级(≤7分)的患者,显示了阿帕替尼作为二线治疗对于索拉非尼和奥沙利铂化疗失败后的晚期HCC患者的疗效。阿帕替尼显著延长了OS(中位OS:8.7个月 vs 6.8个月,HR 0.785,95%CI 0.617-0.998)和PFS,且耐受情况良好。


这些是目前主要的肝癌靶向药物,相对于传统的化疗药物以及放疗,靶向药物的在治疗效果以及副作用控制方面都有更好的表现,但从以上的试验数据中也可以看出,无论是哪种药物或者是序贯使用第一代和第二代肝癌靶向药物,可以看出总生存期仍较短。对于治疗费用来说,目前国内批准的药物都已经进入医保乙类目录,主要看各地报销的比例了。我们也希望肝癌治疗能有更好的药物出现。


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关键词

肝癌靶向药物 瑞戈非尼 仑伐替尼 索拉非尼 阿帕替尼

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