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EGFR四代靶向药物的进展

2021年02月21日

所属类型

肺癌

肿瘤是非常狡猾的,有很多逃逸的方式,使得药物在对抗肿瘤的战斗中总会慢慢的处于下风。特别是靶向药物,这类药物更精准,更有效,副作用小,但是也更容易被肿瘤细胞逃脱——发生耐药问题。目前已经获批的非小细胞肺癌EGFR突变最新的靶向药物是三代进口药物奥希替尼(泰瑞沙)和国产药物阿美替尼(阿美乐),分别于2017年3月和2020年3月在我国获批。大部分患者会在使用10-20个月左右出现耐药问题,对此很多医生和患者都写过《奥希替尼耐药后的策略》。但从治疗的角度看,各方都希望新一代的靶向药物出现——更好的应对三代药物出现耐药问题。我们陆续发布过一些药物的阶段性数据。比如《四代靶向药物U3-1402》等。 其实目前在研的EGFR四代药物有很多,这里汇总了2020年底的欧洲肿瘤大会(ESMO)以及其它会议上就有多款药物的进展信息披露。

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后来居上的BLU-945,初步显示可解决逆转耐药问题

BLU-945研制前就考虑到奥希替尼耐药后的情况,可以抑制EGFR19外显子缺失/T790m/C797s;L858r/T790m/C797s;19外显子缺失/T790m;L858r/T790m等细胞系突变。简单说就是对于第19外显子缺失,第21外显子的L858r突变和由于T790m突变导致的耐药都有效。对比一代药物和三代药物(二代药物更适合第20外显子突变患者),BLU-945的效果也是很好的。


ADC药物(耦合类药物)U3-1402的新的试验结果

ADC药物是最近几年肿瘤药物研发的一个方向,而且取得了不错的效果。之前的《ADC药物(耦联体药物)已经有了哪些》中做了一些说明。

U3-1402是一个针对HER3靶点的耦合类药物,这个HER3(ERBB3)表达与EGFR突变有什么关系呢?是因为研究显示57%-67%的EGFR突变患者都发现了HER3表达。

据临床数据显示,入组57名患者,中位治疗时间为3.5个月,中位随访时间为5.4个月,U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制,包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药,最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药,U3-1402都可能起作用。

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美国癌症研究协会(AACR)上公布的CH7233163

小编总是对CH开头有点莫名的亲切感。这个CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFRDel19、L858R和T790M,并不受C797S突变的干扰,而且对野生EGFR抑制较弱。目前的小鼠试验显示对于EGFR三基因突变、EGFR单、双活化突变都有效——肿瘤体积缩小。


美国丹娜法伯癌症研究院研发的BJ-04-125-02

目前的BJ-04-125-02经过多次改良,除了可以克制第三代靶向药物耐药所产生的C797S突变外,与第三代靶向药物联用还能起到增效的作用,并且不依赖于西妥昔单抗。不足之处是只对L858r突变有活性,对第19外显子缺失无明显抑制能力。这会大大限制药物的市场前景。


针对EGFR和cMET突变的双靶点药物JNJ372

从公布的结果看,JNJ372是一款针对EGFR第20外显子插入突变的药物,这类患者的比例较低,但治疗难度很大。之前针对第20外显子突变的药物包括阿法替尼和波齐替尼。

JNJ372的I期试验包括108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期非小细胞肺癌患者。结果显示,在后线治疗中,ORR(客观缓解率)达到了28%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。这些数据已经参与的患者数量,令后续的研究更有信心。


我国正大天晴的EGFR四代靶向药物TQB3804

在世界主要药厂都投入很大精力研究EGFR四代靶向药物时,我国的药企自然不会缺席。目前公布的正大天晴的第四代EGFR靶向药TQB3804。从公开资料看该药物对于因C797s突变耐药的患者效果比较显著。这部分公开的数据显示患者范围不如文中的前三种试验药物,但从药品研发的特点看,不到最后的试验结果公开,都会存在一定的不确定性。


希望这些药物能够更快的取得进一步的试验结果,早期获批为患者服务。


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关键词

四代靶向药物 U3-1402;CH7233163 正大天晴四代靶向药物 BLU-945

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