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Selpercatinib(LOXO-292)中文版说明书

2020年08月13日 作者:老马

所属类型

肺癌 其他癌症

5月份美国FDA批准礼来制药子公司Loxo Oncology的口服RET抑制剂Selpercatinib(LOXO-292,商品名Retevmo)上市,用于治疗(1)晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者;(2)需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁以上儿童患者;(3)需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者。

这个药物获批以后在国内的关注度很高,很多患者希望了解Selpercatinib(LOXO292)或者能找到相应的临床试验。

英文说明书网址: http://pi.lilly.com/us/retevmo-uspi.pdf


剂量和给药方法


※推荐剂量

(1)如果患者的体重<50kg,每天二次,每次120mg,空腹或随餐口服。(2)如果患者的体重≥50kg,每天二次,每次160mg,空腹或随餐口服。

吞下整个胶囊,不可碾碎或咀嚼胶囊。如果漏服,发现时若离下次服药6小时以上,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。


※联用抗酸剂时的注意事项

在服用Selpercatinib期间尽量避免使用质子泵抑制剂(如奥美拉唑等)、组胺H2受体阻断剂(如法莫替丁等)和中和胃酸药(如碳酸氢钠和铝碳酸镁等),如果不可避免时,应:(1)服用质子泵抑制剂时,Selpercatinib随餐口服;(2)在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后服用Selpercatinib;(3)在服用中和胃酸药前2小时或2小时后服用Selpercatinib。


※剂量调整

如果因不良反应需要减量,按表1进行,当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时,永久停用Selpercatinib。

如果因不良反应需要调整给药方案,按表2进行。

在服用Selpercatinib期间尽量避免使用中效以上CYP3A4抑制剂,如果不可避免时,按表3进行减量,停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后,恢复Selpercatinib原剂量。

如果患者有严重肝功能损害,按表4进行减量。

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剂型和规格

胶囊:40mg和80mg。


不良反应和注意事项

※肝毒性 

2.6%服用Selpercatinib的患者发生严重肝毒性。AST(谷草转氨酶)升高比例51%,3级或4级8%;ALT(谷丙转氨酶)升高比例45%,3级或4级9%。发生AST升高中位时间为4.1周(范围5天-2年),发生ALT升高中位时间为4.1周(范围6天-1.5年)。

在服用Selpercatinib前,头3个月每二周一次,之后每月一次或按医嘱检测AST和ALT。


※高血压

35%服用Selpercatinib的患者发生高血压,3级17%,4级1例(0.1%)。4.6%患者因高血压暂停药物,1.3%的患者减量。绝大多数发生高血压的患者使用降压药控制良好。在患者高血压没有得到控制之前,不可给予Selpercatinib。在服用Selpercatinib前,一周后,之后每月一次或按医嘱检查血压。


※QT间期延长

6%服用Selpercatinib的患者发生QT间期延长(>500ms),15%的患者QT间期超过基线值60ms以上。Selpercatinib对QT间期的影响和剂量成正比。特别关注已知有长QT症候群、有临床意义的缓慢性心律失常或严重或不可控的心力衰竭的患者。服药前检查患者的心脏功能,并纠正低钾、低镁或低钙血症。定期检查患者的QT间期,心电图和促甲状腺激素,如果有其它危险因素,如腹泻和联用中效以上CYP3A4抑制剂时等,增加检查频率。


※出血事件

2.3%服用Selpercatinib的患者发生3级以上出血事件,其中3例(0.4%)为致命性出血,分别为脑出血,气管切开术部位出血和咳血。


※超敏反应

4.3%服用Selpercatinib的患者发生超敏反应,3级1.6%。发生AST升高中位时间为1.7周(范围6天-1.5年)。超敏反应的症状包括发热、皮疹、关节炎和肌痛等,伴随血小板减少或转氨酶升高。如果发生超敏反应,暂停Selpercatinib,开始糖皮质激素治疗,1mg/kg每天。


※影响伤口愈合风险

Selpercatinib有抗血管生成作用,可能会影响伤口愈合。手术前至少停药一周,手术后至少停药二周直至伤口愈合。


※胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Selpercatinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。


※常见不良反应

最常见不良反应(≥25%):AST升高,ALT升高,高血糖,白细胞减少,白蛋白减少,低钙血症,口干,腹泻,肌酐升高,碱性磷酸酶升高,高血压,乏力,水肿,血小板减少,总胆固醇升高,皮疹,低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。

33%的患者发生严重不良反应,最常见的严重不良反应为肺炎。3%的患者发生致命不良反应,其中脓毒症3例,心脏骤停3例和急性呼吸衰竭3例。42%的患者因不良反应暂停,31%的患者需要减量,5%的患者永久停药。


常见减量原因:ALT/AST升高,高血压,腹泻,发热和QT间期延长。

常见永久停药原因:ALT升高(0.4%), 脓毒症(0.3%),AST升高(0.3%),超敏反应(0.3%),乏力(0.3%)和血小板减少症(0.3%)。


LIBRETTO-001研究中常见不良反应(≥15%)和实验室检验指标异常((≥20%)见表5和表6。

健康人服用Selpercatinib 160mg每天二次10天后,血清中肌酐升高18%。如果患者的血清中肌酐持续升高,考虑使用其它指标评估肾功能。


药物性质和药代动力学

Selpercatinib胶囊内是Selpercatinib游离碱,结构式见图1,分子量525.61克每摩尔。Selpercatinib是白色至浅黄色粉末,轻微吸湿。酸性环境下易溶于水,中性环境下微溶于水,因此在服用Selpercatinib期间避免使用抗酸剂。

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Selpercatinib是多靶点抑制剂,除了抑制RET融合(CCDC6-RET和KIF5B-RET等)和RET突变(RET V804M和RET M918T等)之外,还可以抑制VEGFR1、VEGFR3和FGFR1-3,对于RET的IC50,比FGFR1-3低约60倍,比VEGFR1和VEGFR3低约8倍。


Selpercatinib的平均生物利用度为73%,食物对血药浓度没有影响,服药2小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为32小时,7天后达到稳态,蓄积倍数为3.4倍,Cmax平均值为2980ng/mL。血浆蛋白结合率70%,表观分布容积为191升,表观清除率6升每小时。


年龄,性别和轻-中度肾功能损害对Selpercatinib的代谢没有临床意义上的影响。随着体重增加,表观分布容积和表观清除率随之升高。对于轻度肝损害患者,AUC增加7%;对于中度肝损害患者,AUC增加32%;对于重度肝损害患者,AUC增加77%。


Selpercatinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,它是MATE1、P-gp和BCRP抑制剂,是P-gp和BCRP的底物。可能是Selpercatinib抑制MATE1,降低肾小管肌酐分泌,导致患者血清肌酐升高。


如果与中效和强效CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)时,Selpercatinib的Cmax增加30%,AUC增加133%。联用中效CYP3A4抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米时,Selpercatinib的Cmax增加46-76%,AUC增加60-99%。


如果与CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平(一种强效CYP3A4诱导剂)时,Selpercatinib的Cmax减少70%,AUC减少87%。联用中效CYP3A4诱导剂波生坦或埃法维伦兹时,Selpercatinib的Cmax减少34-57%,AUC减少40-70%。联用弱效CYP3A4诱导剂莫达非尼时,Selpercatinib的Cmax减少26%,AUC减少33%。


如果与CYP2C8底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用瑞格列奈时,Selpercatinib的Cmax增加91%,AUC增加188%。


如果与CYP3A4底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用咪达唑仑时,Selpercatinib的Cmax增加39%,AUC增加54%。


如果与P-gp抑制剂或MATE1底物(如二甲双胍)合用,对Selpercatinib的血药浓度没有影响。


空腹口服Selpercatinib时,如果使用质子泵抑制剂,如奥美拉唑,Selpercatinib的Cmax减少88%,AUC减少69%。随餐口服Selpercatinib时,如果是高脂食物,使用奥美拉唑导致Selpercatinib的Cmax减少49%,AUC增加2%;如果是低脂食物,使用奥美拉唑导致Selpercatinib的Cmax减少22%,AUC没有变化。


在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后空腹服用Selpercatinib,没有对Selpercatinib的代谢产生临床意义上的影响。


临床疗效

LIBRETTO-001研究是一个多中心、开放标签和多队列临床试验。


※经治RET融合阳性NSCLC

105例之前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效,中位年龄61岁,,41%男性,52%白人,38%亚洲人,98%PS评分为0-1,98%有转移病灶,全身治疗次数中位值3,55%之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%患者RET融合NGS阳性(81.9%组织样本,7.6%为液体样本),8.6%患者RET融合FISH阳性,1.9%患者RET融合PCR阳性。临床疗效见表7。

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其中有58例患者之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗,Selpercatinib的总有效率66%,中位缓解持续时间12.5月。


11例脑转移患者,入组2个月内没有接受过放疗,其中10例脑内病灶缓解,中位缓解时间都不小于6个月。


※初治RET融合阳性NSCLC

39例之前未接受过全身治疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效,中位年龄61岁,,56%女性,72%白人,18%亚洲人,100%PS评分为0-1,100%有转移病灶。92%患者RET融合NGS阳性(69%组织样本,23%为液体样本),8%患者RET融合FISH阳性。临床疗效见表8。

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※RET突变甲状腺髓样癌

55例之前接受过卡博替尼或凡德他尼的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者可供评估疗效,中位年龄57岁,66%男性,89%白人,95%PS评分为0-1,98%有转移病灶,全身治疗次数中位值2。82%患者RET突变NGS阳性(78%组织样本,4%为液体样本),2%患者RET突变检测方法未知,16%患者RET突变PCR阳性。


LIBRETTO-001研究不包括同义、移码或无义RET突变,临床组中不同RET突变类型的分布见表9。

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55例经治患者的临床疗效见表10。

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88例未经卡博替尼和凡德他尼治疗患者的临床疗效见表11。

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※RET融合阳性甲状腺癌

27例之前需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者可供评估疗效,中位年龄54岁,52%男性,74%白人,7.4%亚洲人,89%PS评分为0-1,100%有转移病灶,全身治疗次数中位值2。其中乳头状甲状腺癌78%,低分化甲状腺癌11%,未分化甲状腺癌7%和Hurthle细胞甲状腺癌4%。100%患者RET融合NGS阳性(93%组织样本,7%为液体样本)。临床疗效见表12。

selpercatinib-loxo292-说明书-12.png

储存

于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。


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关键词

LOXO292说明书 loxo292使用方法 292治疗剂量

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