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抗体偶联药物或将成为HER2阳性晚期乳腺癌标准治疗

2020年07月17日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

乳腺癌

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大约15%-20%的转移性乳腺癌有HER2阳性。对于这类患者,推荐的一线治疗方案包括抗HER2单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)+pertuzumab(帕妥珠单抗)+紫杉醇。据CLEOPATRA研究结果,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌,中位无进展生存期(PFS)18.7个月,中位总生存期(OS)56.5个月。标准二线治疗方案是抗体偶联药物(ADC)trastuzumab emtansine(TDM-1),研究显示其客观缓解率(ORR)达43.6%,中位PFS 9.6个月。但TDM-1之后尚无统一的三线治疗方案,目前可选的方案均获益有限,据研究,ORR大约在9%-31%,中位PFS大约3-6个月。


Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)的出现,填补了这一空白!


半分钟读全文

II期研究DESTINY-Breast01主要分析DS-8201治疗既往接受过二线以上抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性;

主要终点的客观缓解率达到60.9%,疾病控制率为97.3%,中位缓解持续时间为14.8个月,中位无进展生存期为16.4个月。

DS-8201已获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的上市批准,中国的III期研究正在进行。

就在本月7日,欧洲药品管理局(EMA)批准了新一代ADC药物trastuzumab deruxtecan 用于治疗不可切除的或转移性HER2阳性乳腺癌患者,既往已经接受过2种或以上抗HER2药物为基础的治疗方案。美国食品药品管理局(FDA)早在去年9月份就加速批准了fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(此化学名只用于美国,商品名Enhertu)的上市申请。

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图片来源于网络


抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC),是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物链接到单抗上,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)即通过一种可裂解的四肽链接子将特异性靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶I抑制剂(细胞毒性药物)链接在一起,可靶向递送细胞毒性药物至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒性药物的全身暴露。

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DS-8201结构图


在I期研究DS8201-A-J101(NCT02564900)中,111位HER2阳性的晚期乳腺癌患者接受了DS-8201治疗,结果显示ORR 59.5%,中位缓解时间20.7个月。其中43位HER2低表达(免疫组化分析HER2 1+或2+,原位杂交中未显示扩增)患者中,19位(44%)对治疗有反应。这个结果提示DS-8201在HER2表达水平不同的转移性乳腺癌患者中均有治疗前景。


今年2月份,DS-8201治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床试验(DESTINY-Breast01)的研究结果在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。

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研究方法


DESTINY-Breast01是一项开放、单臂、多中心的II临床研究(NCT03248492),分两个部分(图1)。第一部分分两个阶段:药代动力学研究和剂量确定。第二部分分析DS-8201治疗既往接受过二线及以上抗HER2治疗(中位6线,2-27)的HER2阳性、不可切除或者转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。既往治疗包括TDM-1(100%),曲妥珠单抗(100%),帕妥珠单抗(65.8%)和其他抗HER2治疗(54.3%)。

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图1:研究设计


共入组253位患者接受至少一次DS-8201的治疗,其中184位接受了推荐剂量5.4mg/kg体重,每3周一次,中位年龄55岁。52.7%(97/184)患者激素受体阳性。


研究主要终点是在接受TDM-1治疗期间或之后肿瘤进展、在本研究第一部分和第二部分均接受了推荐剂量DS-8201的患者对DS-8201治疗的总反应率(完全缓解[CR]加部分缓解[PR])。次要终点包括反应时间、PFS、OS、研究者评估的缓解率、可测量肿瘤直径、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR,持续稳定≥6个月)、安全性和药代动力学。

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研究结果


数据截止2019年8月1日,42.9%患者仍在接受治疗。中位治疗时间10.0个月(0.7-20.5),中位随访时间11.1个月(0.7-19.9)。69.6%患者接受DS-8201治疗6个月以上。截至数据截止,仍有42.9%的患者在接受治疗。


184位接受推荐剂量的患者中,总反应率(ORR)达60.9%,其中CR 6.0%(n=8),PR 54.9%(n=103)。3位患者(1.6%)疾病进展,2位无法评估。有基线数据的大部分患者的肿瘤有缩小(图2)。DCR 97.3%, CBR 76.1%。中位反应时间为1.6个月。在TDM-1治疗中或治疗后出现疾病进展的180位患者对DS-8201治疗的反应率也达到了61.1%。

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图2:可测量肿瘤最大直径的变化与基线对比


中位缓解持续时间(DoR)14.8个月,所有患者中位PFS为16.4个月,其中24位无症状脑转移患者,在接受过治疗后中位PFS为18.1个月。6个月OS 93.9%,12个月OS 86.2%,中位OS未达到。


安全性


99.5%患者在治疗中至少出现一个不良反应,其中57.1%有3级以上不良反应。常见的不良反应包括中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、乏力等(图3),与I期实验中所观察到的一致。

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图3:184位患者出现的不良反应


不良反应导致的剂量中断有65例(35.5%),剂量减少43例(23.4%);28名患者(15.2%)因不良反应中止治疗。


洋葱展望


该试验的入组患者此前均接受过2-27线疗法并出现疾病进展,包括TDM-1(100%),曲妥珠单抗(100%),帕妥珠单抗(65.8%),其他抗HER2治疗(54.3%),激素治疗(48.9%),以及其他系统性治疗(99.5%),大多数几乎用尽了HER2阳性晚期乳腺癌的所有标准疗法。接受DS-8201治疗后获得了60.9%的ORR和16.4个月的PFS,相比其他标准方案的结局(ORR 9%-31%,PFS 3-6个月),ORR提高30个百分点以上,PFS延长了10个月以上,结果十分令人欣喜!

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但是,DS-8201有间质性肺病(ILD)和肺炎的黑盒警告(black box warning),包括致命性病例的报告。监测并及时查明症状和体征,包括咳嗽、呼吸困难、发烧等新出现的呼吸道症状十分重要。出现2级及以上ILD或肺炎的患者应该永久停止用该药。上述研究中有13.6%的患者确诊患有与治疗相关的间质性肺病(ILD)而停止治疗。


DS-8201在中国开展的一项在HER2低表达晚期乳腺癌患者中进行的3期临床试验也已经开始招募。期待更好的结果!

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图4:药物临床试验登记与信息公示平台查询数据


相信这款靶向HER2的新一代ADC,有潜力填补HER2阳性乳腺癌领域的治疗空白,并有潜力重新定义乳腺癌的临床治疗标准!


参考文献

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1914510

[2]https://www.drugtopics.com/view/fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-positive-unresectable-or-metastatic-breast-cancer

[3]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

[4]https://www.ascopost.com/issues/january-25-2020/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-for-patients-with-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer/

[5]https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007162.html


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关键词

二代T-DM1 新的耦联体药物 偶连体靶向药

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