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挑战非小细胞肺癌一线治疗“宝座”,Tiragolumab联合Tecentriq II期临床结果喜人!

2020年05月22日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

肺癌

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罗氏(Roche)旗下的基因泰克公司(Genentech)5月13日公布了II期CITYSCAPE研究的阳性结果,该随机试验评估了联合使用tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)与单用Tecentriq一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。结果显示,与单用Tecentriq相比,tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率(ORR)和无进展生存期(PFS)。


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同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞,这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药的理论基础。

CITYSCAPE研究初步结果显示,与单用Tecentriq相比,tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

tiragolumab与Tecentriq联用的III期临床已经启动。


两药联用的理论基础

Tiragolumab是一种单克隆抗体,可以靶向结合免疫细胞上表达的免疫检查点蛋白TIGIT。tiragolumab与TIGIT结合后可以阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体(PVR,或称CD155)之间的相互作用。中国科学技术大学田志刚、孙汭教授团队研究发现,一旦NK和T细胞表面的TIGIT与肿瘤表面高表达的CD155结合,它们对癌细胞的杀伤作用就会被抑制(图1)。当TIGIT抗体阻断TIGIT之后,NK细胞和杀伤性T细胞的抗癌能力就都恢复了(图2)。

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-细胞分子图A.png

图1. CD155与TIGIT一结合,NK细胞和T细胞全歇菜

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-细胞分子图B.png

图2. TIGIT抗体一阻断,NK和T细胞马上让癌细胞消散


Tecentriq也是一种单克隆抗体,属于抗PD-(L)1抗体,可以靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1蛋白,阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1,Tecentriq可以激活T细胞,但Tecentriq也可能影响正常细胞。


田教授和孙教授团队还发现,没了NK细胞,用TIGIT抗体也就不好使了,甚至使用PD-1抗体抗癌效果也不好了,即使二者联用也不行。这就证实了杀伤性T细胞的抗癌效果是依赖于NK细胞的。这是不是在一定程度上解释了为什么有些患者在使用PD-1/PD-L1抗体后没有效果么?有可能是NK细胞处于抑制状态,没有被挽救,所以即使PD-L1抗体挽救了T细胞也没有什么效果。


所以,同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞,那么很大一批原来对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者,很可能从中获益。这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药的理论基础。

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-文献.png

国际顶级期刊《自然免疫学》刊登了中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组的重要研究成果


CITYSCAPE研究的初步结果


CITYSCAPE研究是一项随机、双盲试验,共入组135位PD-L1阳性的局部晚期不可手术的或者转移性NSCLC患者,1:1随机接受tiragolumab+Tecentriq或安慰剂+Tecentriq的治疗,直到疾病进展或没有临床获益。主要终点是ORR和PFS,次要终点包括安全性和总生存期(OS)。


5.6个月随访后,对研究的主要终点分析显示,意向性治疗(ITT)患者群体中,与安慰剂+Tecentriq治疗相比,tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到两个主要终点:ORR显著提高(31.3% VS 16.2%),疾病恶化或死亡风险降低43%(中位PFS:5.4个月 vs 3.6个月;HR=0.47,95%CI:0.37-0.90)。联用效果更好!


针对PD-L1高表达(TPS≥50%)亚组的探索性分析显示,与安慰剂+Tecentriq治疗相比,tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR(55.2% vs 17.2%),具有临床意义,且将疾病恶化或死亡的风险降低67%(中位PFS:未达到 vs 3.9个月;HR=0.33,95%CI:0.15-0.72)。

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-试验数据.png

表1. 有效性结果比较


研究人员还发现,tiragolumab+Tecentriq这种组合的耐受性也很好,与Tecentriq单药治疗有相似的3级或以上全因不良事件(AEs)(41.8% vs 44.1%),说明tiragolumab没有增加更多的副反应负担。

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-安全性数据.png

表2. 安全性结果比较


两项III期临床研究启动


罗氏旗下的基因泰克公司致力于探索新的免疫方案和组合,tiragolumab+Tecentriq的两项III期临床研究已于今年年初开始,包括SKYSCRAPER-01和SKYSRCAPER-02。SKYSCRAPER-01是将tiragolumab+Tecentriq与Tecentriq单药在先前未治疗的PD-L1阳性NSCLC患者中进行比较,而SKYSCRAPER-02是将tiragolumab+Tecentriq和化疗的三联疗法与单独使用Tecentriq+化疗在广泛期的小细胞肺癌(ES-SCLC)患者中进行比较。另外还有多个在其他实体肿瘤和血液癌症中进行的早期研究。

TRIog联合阿替利珠一线非小细胞肺癌-临床试验证据.png

表3. Tiragolumab全球临床试验数据(来源:药智数据)


洋葱总结


由于Tecentriq未能成为NSCLC一线治疗的药物,罗氏对tiragolumab寄予了厚望,希望tiragolumab可以帮助Tecentriq开辟NSCLC一线治疗的市场,从默沙东120亿重磅炸弹Keytruda(pembrolizumab)中争取到市场份额。分析人员认为,TIGIT+PD-L1这个组合有可能挑战并取代Keytruda+化疗药成为NSCLC一线治疗的最佳选择,因为不用考虑PD-L1状态,但是需要更有说服力的数据支持。


在CITYSCAPE研究6个月随访中,无论是ITT还是PD-L1高表达人群,tiragolumab+Tecentriq联合治疗组的ORR和PFS均持续改善,而且没有观察到新的安全问题。PD-L1高表达患者亚组的中位PFS仍未达到。这些数据支持了TIGIT作为靶点有临床意义,支持了tiragolumab作为药物的安全性可控。


更全面的数据将于本月29-31号ASCO20虚拟大会上公布,让我们拭目以待!


当然更期待的是两个III期临床试验,希望能有更多振奋人心的消息!


参考文献

[1]http://www.pmlive.com/pharma_news/roches_first_tigit_data_points_to_benefit_when_added_to_tecentriq_1340275

[2]Genentech to Present First Clinical Data on Novel Anti-TIGIT Cancer Immunotherapy Tiragolumab at ASCO

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/psgGiuAez8KnAaFtxkHuDw


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关键词

tiragolumab+Tecentriq 阿替利珠单抗 泰圣奇 非小细胞肺癌

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