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证实了,马兜铃酸“可直接导致肝癌”!这些中药应注意……

2019年09月18日 作者:朱雪琦

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肝癌

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7月20日,肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》(Hepatology)在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队的最新研究成果《马兜铃酸诱导的小鼠和人类肝癌的突变特征》(The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers)。

研究提供了新的证据,也进一步证实——“马兜铃酸可直接导致肝癌,应引起重视,被列为肝癌的主要危险因素”。同时为“预防和诊断和马兜铃酸相关癌症,特别是肝癌,提供了坚实的基础”。

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东南亚、中草药和肝癌

马兜铃酸是存在马兜铃科植物中的一种有机化合物。“马兜铃酸(AA)暴露与人类肝癌有统计学相关性,但是缺乏马兜铃酸暴露导致肝癌的直接证据。”这篇研究论文旨在建立基于小鼠模型的马兜铃酸暴露与肝癌的直接因果关系。

研究发现,单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌,呈现剂量依赖性——即马兜铃酸剂量越大,引起肝癌的时间越短,并且肿瘤越大。如果与肝损伤药物四氯化碳(CCL4)合用,则更快引起肝癌发生。

研究进一步发现马兜铃酸对小鼠的致癌机制——马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物(AAI-DNA加合物)。基因组和外显子组分析发现,马兜铃酸引起小鼠肝癌中典型的DNA碱基A>T颠换。这个显著的特点就像 “指纹” 一样,可以被用来鉴定癌细胞里的基因突变是不是由马兜铃酸导致的。

而早在2012年,韩泽广团队曾对国内肝癌样本进行全外显子组测序,发现肝癌存在特征性DNA碱基A>T颠换。

也就是说,马兜铃酸导致小鼠肝癌的致癌机制和人类肝癌中的特征性DNA碱基A>T颠换,其机制相同。因此,有此类基因突变的肝癌很可能就是马兜铃酸导致的。

“有趣的是,马兜铃酸相关突变特征主要涉及肝癌,尤其是中国人所患的肝癌。此外,我们确实在随机选择的中国25.8%(16/62)的肝细胞癌患者的肿瘤肝组织中检测到了AAI-DNA加合物。”论文中写道,“这个结果与中国和一些亚洲国家的临床实践一致,因为一些中国患者经常服用含有马兜铃酸的传统中草药。”

这不是马兜铃酸相关研究第一次关注其和肝癌的关系。2017年,《科学转化医学》上发表了台湾一个研究团队的论文。来自长庚医院和新加坡大学、美国约翰霍普金斯大学的研究者合作,利用次世代基因定序分析98名肝癌病人,发现其中76名患者的肝癌带有“马兜铃酸特有的基因突变”,比例高达78%,也就是说,台湾多数肝癌发生原因可能和马兜铃酸有关。

研究团队还利用国际公开的肝癌基因资料,分析全球近1400个肝癌患者,发现马兜铃酸特有的基因突变广泛出现在中国(47%)、韩国(13%)及东南亚国家(56%)。

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韩泽广团队的研究得出了相似的结论。为了评估马兜铃酸对人类肝癌的影响,研究团队使用严格的标准检测了世界范围内肝癌中的“马兜铃酸特有的基因突变”。

结果显示,来自中国大陆、香港和台湾的510份肝细胞癌样本中,有133份(26%)有马兜铃酸特有的基因突变。其中,台湾的98个样本中有68份有马兜铃酸特有的基因突变,比例高达69%。

此外,新加坡15个样本中9个(44%)有马兜铃酸特有的基因突变,韩国231个样本中,16个(7%)有马兜铃酸特有的基因突变。相比之下,日本和法国占比均不到1%。“有趣的是,在美国的肝细胞癌中,亚洲患者马兜铃酸特有的基因突变率(160例样本中共有24例,15%)比非亚洲患者更高。”论文写道。

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不同地区肝癌患者的马兜铃酸暴露情况,截图来自论文

除了肝癌,研究还调查了马兜铃酸和其他癌症的相关性,发现肾癌、膀胱癌、甚至食道癌都表现出马兜铃酸突变特征。但是“总的来说,在所有的癌症类型中,肝癌更容易发生马兜铃酸基因突变,其马兜铃酸特征更为显著。”

总而言之,在不同肿瘤类型中,肝癌基因突变受马兜铃酸影响最大。在不同的地区,马兜铃酸又和东南亚的肝癌患者相关性最大。


“马兜铃酸可直接导致肝癌”

2017年,台湾研究团队的论文发表后,马兜铃酸致肝癌曾引起广泛争论。当时,中国中医科学院专门就“马兜铃酸与肝癌的相关性及安全用药”召开了专题研讨会,“缺乏直接证据”,是当时中国中医科学院专家回应的重点。

中国中医科学院院长张伯礼当时解释说,“论文只是推测肝癌与马兜铃酸可能有关,并没有肯定马兜铃酸引起肝癌,因为缺乏直接证据。”而直接证据是——如果病人的确吃过含马兜铃酸的中药,或者在病人体内或肝癌组织中,的确检测到了马兜铃酸相关的成分,如“马兜铃酸-DNA加合物”。

其他中医药专家也多认为,台湾研究团队的论文仅提供间接线索,特殊突变并非马兜铃酸特有,马兜铃酸与肝癌发生的相关关系尚待进一步证实。

时隔近两年后,韩泽广团队发表在肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》的论文,可以说提供了马兜铃酸导致肝癌的直接证据。

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“我们的动物实验以及对人类肝癌的分析强有力地表明,马兜铃酸可直接导致肝癌,应引起重视,被列为肝癌的主要危险因素。”韩泽广团队在论文中明确写道。

韩泽广团队还认为,马兜铃酸可以与黄曲霉毒素B1类比。黄曲霉毒素作为一类致癌物,和肝癌的关系已经被学界广泛证实。

在论文最后,韩泽广团队倡议,考虑到马兜铃酸暴露作为肝癌的主要危险因素,尤其是在中国患者中的防治,应引起重视。


 
含马兜铃酸的中药材怎么办

马兜铃酸的致癌性已经获得了广泛认可,2012年,“马兜铃酸”和“含马兜铃酸的植物”一起被世界卫生组织列为I类致癌物。此前的多项研究证实,马兜铃酸有极强的肾毒性,并可能导致尿道和膀胱的癌症。

含马兜铃酸的中药材有多种,例如关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、细辛等,这些药材一般是用来祛风湿、止痛、消炎等。

在2000年前后,多个国家和地区全面禁止马兜铃科的中草药的使用。中国台湾2003年已禁止相关中草药贩售、使用。2004年6月1日起,中国香港也禁止进口和销售马兜铃属的中药材及其制剂。

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香港卫生署制定的“曾与香港不良事件有关的中药材参考资料”,包括含马兜铃的药材


中国国家药监局从2003年开始,陆续取消了关木通、广防己、青木香的药材标准,这几种中药材不允许使用和销售。并且规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂必须严格按处方药的标准进行管理。

2017年台湾研究团队的论文发表后,对于中药毒性问题,曾引发广泛讨论。部分中医认为,中医从未否认中药的毒性,中药自古以来很重视炮制和配伍,以降低中药的毒性。“另外,对用药部位也有选择,例如细辛用的是地下部分的根和根茎,而不用地上部分,地下部分基本不含马兜铃酸。”

香港中文大学公共卫生学院唐金陵教授接受《南方日报》采访时则表示,“科学研究值得引起我们对中药毒性的警觉,但如果就此以点带面来全面否定中医,显然不妥当。”

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但是,学界缺乏类似韩泽广团队对马兜铃酸导致肝癌的毒副作用的科学评估研究。正如《知识分子》评论,“现代医学对每种药物都要进行毒副作用评估,这恰恰是传统中医所缺乏的。”

在上述《南方日报》的文章中,北京大学公卫学院研究卫生毒理学教授郝卫东也表示,“中药毒性问题应该引起更多关注,做更多相关研究。”


附:香港卫生署禁止进口和销售的含马兜铃酸药材的名单

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参考文献
The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers,Zhao-Ning Lu, Qing Luo, Li-Nan Zhao, Yi Shi, Na Wang, Lan Wang, and Ze-Guang Han,Hepatology,First published: 20 July 2019

相关资料和报道:
http://www.cmchk.org.hk/pcm/news/AA_CMTraders_c.pdf
http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/6561.html
http://www.xinhuanet.com//local/2017-11/05/c_1121906673.htm
https://news.ltn.com.tw/news/focus/paper/1144973


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关键词

马兜铃酸 中药马兜铃 朱砂莲 天仙藤 肝癌 黄曲霉素

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