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晚期乳腺癌转移途径汇总及治疗

2018年07月21日 作者:美中嘉和肿瘤防治科普团队

所属类型

乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。大约20-30%的早期乳腺癌患者会发生远处转移,大约90%的患者死亡原因是疾病的复发或转移性疾病引起的并发症。远处转移是一个复杂的过程,肿瘤细胞必须与原发肿瘤分离并渗入体循环,在循环中存活并逃避免疫系统攻击,在定植远处器官前粘附毛细血管并渗出。


肿瘤细胞会远处转移到哪个器官,这是一个非随机过程,被称为“亲器官性转移”。肿瘤细胞的远处转移受到多种因素调控,如癌症亚型、癌细胞分子特征、宿主免疫微环境及与局部细胞的相互作用等。

多种因素决定乳腺癌的亲器官性转移


癌症亚型依赖的亲器官性转移

面纱.jpg

组织学上,乳腺癌大致分为原位癌和浸润性癌,而大多数乳腺癌是浸润性的。超过80%的浸润性乳腺癌是浸润性导管癌(IDCs),其余为浸润性小叶癌(ILCs)。浸润性导管癌和浸润性小叶癌的转移器官偏好是不同的,浸润性导管癌倾向于转移到肺部、远处淋巴结和中枢神经系统(CNS),而浸润性小叶癌更多的转移到腹膜、胃肠道和卵巢。


然而,关于肿瘤细胞生物学的研究已经表明,如果仅单独参考组织学差异,而不考虑生物标记物,是不足以用于预测转移风险的。生物标志物包括雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR),人类表皮生长因子受体2(HER2),细胞增殖标志物Ki67,细胞角蛋白5/6(CK5/6)和表皮生长因子受体(EGFR)。基于这些生物标志物,将乳腺癌分为如下分子亚型:

乳腺癌分型S.jpg

表1  乳腺癌的分子亚型


除了局部复发外,乳腺癌往往倾向于转移到骨、脑、肝、肺和远处淋巴结。70%的乳腺癌转移到骨,接近30%的乳腺癌转移到肝脏,10%-30%的乳腺癌转移到脑。不同的乳腺癌亚型影响了显著不同的总生存期(表1)及不同的器官转移倾向(图1)。

乳腺癌远端转移.jpg

图1  乳腺癌的远处转移


亲器官性转移的遗传学改变及基因表达特征


新一代的DNA测序及转录组分析为促进癌症转移的精准医学研究带来了突破性的发现。在肿瘤的发展过程中,癌细胞累积的基因突变,可能会促使重要基因和通路的变化。最近的一项针对乳腺癌转移和局部复发患者的大规模基因组进化研究显示,转移灶的突变负荷高于原发肿瘤,而另一项研究则确定了在多种不同癌症的肝转移中的遗传学改变。因此,来自不同原发癌症类型的器官特异性转移可能具有共同的遗传畸变,以适应相同的远处免疫系统及宿主代谢微环境。


通过比较乳腺癌动物模型中原发部位的肿瘤细胞与转移器官的远处病灶来鉴定组织特异性的基因特征和信号传导途径,预测了循环肿瘤细胞(CTC)的亲器官性转移。同时,转移灶的形成也与肿瘤细胞的信号传导途径以及与宿主器官的交叉干扰有关。


此外,决定乳腺癌的亲器官性转移的因素还有外泌体、微小RNA(miRs)、循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤干细胞(CTC)及免疫系统。

骨转移

骨是乳腺癌转移的最常见部位,约70%的乳腺癌转移是骨转移。由于极度活跃的破骨细胞介导的骨吸收,它通常与溶骨型转移性病变相关。尽管所有的乳腺癌亚型均易发生骨转移,但管腔上皮型肿瘤发生骨转移的概率(80.5%)高于基底样型肿瘤(41.7%)和HER2样型肿瘤(55.6%)。

相比合并其他转移来说,如果仅存在骨转移,经过合适的治疗,死亡风险最高可以降低44%。

脑转移

10-30%的乳腺癌转移患者会发生脑/中枢神经系统转移。目前已确定几个增加脑转移风险的因素,包括年轻、低分化的肿瘤、HER2过表达、Luminal-HER2 、基底样型及TN乳腺癌亚型,以及4个或更多的转移淋巴结。在大多数情况下,脑转移被认为是疾病的晚期并发症,发生在肺、肝和/或骨转移之后,常规治疗效果较差。脑转移的两个主要来源是肺腺癌或乳腺腺癌。脑转移不仅预后极差,而且与神经功能缺损有关,影响认知和感觉功能。

乳腺癌的脑转移分为实质脑转移或软脑膜转移。实质脑转移约占所有脑转移的80%。实质脑转移通常是被认为是血源性的。乳腺癌细胞与宿主血管组织的共同选择对于肿瘤细胞的生长至关重要。而对于软脑膜转移,乳腺癌是最常见的实体肿瘤起源。一旦肿瘤细胞到达软脑膜,它们就可能通过脑脊液扩散。

肺转移

与其他亚型相比,乳腺癌的基底样型及Luminal-B亚型更具有侵袭性,并且表现出更高水平的肺特异性转移。在浸润性导管乳腺癌中,三阴型、p53阴性亚型与肺转移高度相关。与其他转移性病变相比,肺转移细胞在肺部微环境中的作用较少,但通常表现出侵略性生长及侵袭性。

许多肺转移特征(LMS)的基因与预后不良有关。从临床数据来看,表达肺转移特征的原发性肿瘤患者与原发性肿瘤生长和高转移风险相关,因此表现出较差的总生存期。已发现表皮生长因子受体配体上皮调节蛋白、COX2、MMP-1和MMP-2等基因通过促进肿瘤中的血管生成,将肿瘤细胞释放入循环并破坏肺毛细血管等过程与肺转移相关。

肝转移

肝脏是所有实体肿瘤最普遍的转移部位,是乳腺癌的第二大常见转移部位。肝转移常常比肺转移更大并且更多,这提示肝脏中存在利于转移的微环境。乳腺癌患者的肝转移发展与干细胞性及增殖信号传导相关,例如β-连环蛋白非依赖的WNT信号传导和Ki67,并且肝转移通常预后不良。肝脏复发与ER表达,Luminal-B亚型有关,并且可能有较低的复发后存活。

淋巴结转移

淋巴结转移表明了远处转移的高风险。没有淋巴结转移与远处转移的低风险相关,而存在四个以上的淋巴结转移则预示着远处转移的高风险。众所周知,远处部位的肿瘤转移并非完全通过腋窝淋巴结(ALD),还可以通过血液循环。因此,应该使用淋巴结的转移状态作为评价肿瘤细胞转移能力的指标。肿瘤的大小与阳性的淋巴结转移的百分比之间存在相关性。


Luminal-A,Luminal-B,Luminal-HER2和HER2过表达的乳腺癌亚型与腋窝淋巴结转移患者的淋巴结转移及预后不良高度相关,但在没有淋巴结转移的患者中并非如此。高比例的淋巴血管侵犯和Ki67的高表达均可以独立预测腋窝淋巴结转移。另一种潜在的生物标志物细胞质CSE-1L,尽管似乎对腋窝淋巴结转移没有调节作用,但却与腋窝淋巴结转移显著相关。


写在最后


尽管过去十年来,我们通过临床分析数据和实验模型的结合取得了重大进展,但对转移的了解仍然有限。遗传变化、干细胞特性和信号传导途径等因素影响转移的进展,其中一些因素影响肿瘤细胞的传播和定植能力,还有一些因素位点特异性的调节肿瘤细胞与宿主细胞之间的交叉干扰。未来,DNA、RNA和蛋白质水平的全面综合分析将会揭示癌症转移的其他机制。癌症基因组图谱和人类蛋白质图谱库等大型知识数据库的可用性以及对转移性癌症综合序列的分析将为癌症转移提供新的见解。


此外,还值得注意的是,尽管转移肿瘤与原发肿瘤共同拥有关键的突变,但肿瘤细胞在转移和治疗过程中经常会发生新的突变。因此,对于转移肿瘤的实时分析和靶向治疗更利于有效治疗肿瘤。


包括循环肿瘤细胞、无细胞核酸等在内的液体活组织检查分析在过去几年中已经在精准医学领域获得了更多的关注,液体活组织检查提供了一种纵向评估患者预后、是否存在新的突变以及是否对治疗有反应的非侵入性方式,并且为医生提供了一个可以快速及适当调整的机会,使治疗更有针对性及更加有效。将液体活组织检查分析与亲器官性转移整合,将有助于提高未来转移疾病的精准医学治疗。


让我们拭目以待


(本文内容翻译自:Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis)


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关键词

乳腺癌分型 乳腺癌转移 乳腺癌脑转移 乳腺癌肺转移 乳腺癌骨转移 晚期乳腺癌治疗 乳腺癌肝转移 乳腺癌淋巴转移

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